10月20日，我校免疫化學(xué)研究所（SIAIS）特聘教授Richard Lerner課題組在國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》（PNAS，2014年度影響因子9.674）上發(fā)表了題為“Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another“的研究論文，SIAIS副研究員Kyungmoo Yea為第一作者，Lerner教授為通訊作者，上科大SIAIS為第一單位。

在這篇論文中，Lerner教授和Yea副研究員報(bào)道了一種全新的針對(duì)血小板生成素受體（thrombopoietin receptor，簡(jiǎn)稱(chēng)TPOR）的激動(dòng)抗體，它能夠特異高效地實(shí)現(xiàn)急性骨髓性白血?。╝cute myeloblastic leukemia，簡(jiǎn)稱(chēng)AML）細(xì)胞的分化，將其分化成自然殺傷（natural killer，簡(jiǎn)稱(chēng)NK）細(xì)胞，再去殺傷還未分化的AML細(xì)胞。該方法提供了治療AML的新思路。Lerner教授說(shuō)：“我們正在與大型制藥公司洽談，在通過(guò)臨床前毒性試驗(yàn)后，將這種新抗體盡快引入臨床研究?！?

Lerner教授先前發(fā)現(xiàn)了一種被稱(chēng)為“受體多效性（receptor pleiotropism）”的現(xiàn)象：針對(duì)某受體的激動(dòng)抗體（agonist antibody）和天然激動(dòng)劑（natural agonist）在誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)方面的表現(xiàn)截然不同。人們已經(jīng)知道，TPOR在相當(dāng)一部分AML細(xì)胞上高表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)針對(duì)TPOR的激動(dòng)抗體一方面能夠像天然血小板生成素（thrombopoietin，TPO）一樣促進(jìn)正常的骨髓造血干細(xì)胞分化成巨核細(xì)胞，從而生成血小板；另一方面能高效、特異地誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化成NK細(xì)胞。與此形成鮮明對(duì)比的是，天然TPO無(wú)法誘導(dǎo)AML細(xì)胞的分化。

AML細(xì)胞在TPOR激動(dòng)抗體的誘導(dǎo)下，長(zhǎng)出線(xiàn)狀偽足，表達(dá)大量樹(shù)突狀細(xì)胞標(biāo)志分子，以及諸如穿孔蛋白（perforin）、顆粒酶B（granzyme B）、干擾素-γ（IFN-γ）等NK細(xì)胞標(biāo)志分子。掃描電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，分化后的NK細(xì)胞正是通過(guò)線(xiàn)狀偽足捕獲未分化的AML細(xì)胞作為其殺傷對(duì)象。深度RNA測(cè)序結(jié)果進(jìn)一步證明，與天然TPO相比，該TPOR激動(dòng)抗體能夠顯著上調(diào)諸如CD80/83/86/123和CCR7等樹(shù)突狀細(xì)胞標(biāo)志分子以及與死亡受體信號(hào)通路相關(guān)的NK細(xì)胞標(biāo)志分子。

令人驚奇的是，被激活分化的AML細(xì)胞只對(duì)未分化的AML細(xì)胞具有殺傷效應(yīng)，而對(duì)乳腺癌細(xì)胞則沒(méi)有任何殺傷效應(yīng)。與傳統(tǒng)的癌癥治療手段相比，這種“同族相殺”的治療策略具有毒副作用較低、癌細(xì)胞清除徹底等優(yōu)點(diǎn)。

本項(xiàng)研究的合作單位是美國(guó)斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）。

文章鏈接：Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another

分化后的NK細(xì)胞通過(guò)線(xiàn)狀偽足捕獲未分化的AML細(xì)胞作為其殺傷對(duì)象