上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所的科研團(tuán)隊(duì)在人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域取得重大突破，成功解析了人源大麻素受體（human Cannabinoid Receptor 1, CB₁）的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，為高特異性、低副作用的藥物設(shè)計(jì)開(kāi)啟新篇章。10月20日，該項(xiàng)成果以“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB₁”為題，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表。該課題的主要工作——結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究在上科大完成，iHuman研究所副所長(zhǎng)、教授劉志杰，創(chuàng)始所長(zhǎng)、特聘教授Raymond Stevens是論文的共同通訊作者，劉志杰課題組博士研究生華甜（與中科院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)）是論文第一作者，上科大是第一完成單位。

人源大麻素受體（CB₁）是人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量最高的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor, GPCR)之一。大麻作為藥物使用已有幾千年的歷史，前人研究結(jié)果顯示，CB₁是大麻主要有效成分——四氫大麻酚（?⁹-tetrahydrocannabinol, THC）的主要作用靶點(diǎn),是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在藥物靶點(diǎn)。然而，由于長(zhǎng)期以來(lái)缺乏CB₁的結(jié)構(gòu)信息，基于CB₁的藥物研發(fā)并不順利，在過(guò)去幾年中多個(gè)國(guó)際藥企以CB₁為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)項(xiàng)目均因嚴(yán)重的副作用終止，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

人體中80%的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及40%的上市藥物均與GPCR相關(guān)。“GPCR與其配體復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)十分有助于了解藥物分子如何影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且可以有效提高藥物設(shè)計(jì)的針對(duì)性”。劉志杰教授說(shuō)。

與CB₁特異性結(jié)合的小分子拮抗劑在治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥、精神性疾病、多發(fā)性硬化癥和尼古丁成癮等方面顯示了不俗的效果。2006年，首個(gè)CB₁特異性拮抗劑利莫那班（Rimonabant）獲得了歐洲醫(yī)學(xué)委員會(huì)（EMA）的上市批準(zhǔn)，用于肥胖癥的治療。然而，在美國(guó)，該藥物卻因?yàn)榭赡芤l(fā)焦慮、抑郁、自殺傾向等精神方面的副作用，而被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）禁止使用。由于缺乏對(duì)利莫那班與CB₁相互作用的分子層面了解，至今人們對(duì)減輕CB₁藥物副作用的努力收效甚微。因此，獲得CB₁-拮抗劑復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，分析其作用機(jī)制，可以對(duì)CB₁拮抗劑類(lèi)藥物的研發(fā)提供新的突破方向及解決方案?！癈B₁的結(jié)構(gòu)信息對(duì)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的功能機(jī)制研究極其重要，是長(zhǎng)期以來(lái)困擾該領(lǐng)域的難題，我們很高興取得了這一歷史性突破”，Raymond Stevens特聘教授說(shuō)。

劉志杰課題組博士研究生華甜和其它研究人員共同努力，成功解析了CB₁與小分子拮抗劑AM6538復(fù)合物的精細(xì)晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.8埃（1埃= 10^-10米）。特別重要的是，該晶體結(jié)構(gòu)揭示了CB₁結(jié)合AM6538的復(fù)雜疏水結(jié)合口袋（binding pocket）。AM6538非共價(jià)的緊密結(jié)合模式使其具備了成為長(zhǎng)效緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過(guò)基于CB₁三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接及動(dòng)力學(xué)模擬分析，該團(tuán)隊(duì)還獲得了不同類(lèi)型的小分子激動(dòng)劑與CB₁的結(jié)合方式，揭示了配體小分子與CB₁相互作用的新模式。總之，該研究獲得的CB₁三維精細(xì)結(jié)構(gòu)對(duì)設(shè)計(jì)更加特異、副作用更小的拮抗劑類(lèi)藥物具有極大的促進(jìn)作用。

在今年8月召開(kāi)的全國(guó)衛(wèi)生與健康大會(huì)上，習(xí)近平總書(shū)記發(fā)表重要講話(huà)，強(qiáng)調(diào)沒(méi)有全民健康，就沒(méi)有全面小康，要把人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略地位。上?？萍即髮W(xué)在籌建時(shí)就將與人類(lèi)健康密切相關(guān)的生命科學(xué)和技術(shù)作為三大發(fā)展領(lǐng)域之一，設(shè)立了生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院。同時(shí)，學(xué)校還成立了免疫化學(xué)研究所和iHuman研究所，分別聚焦于抗體藥物的研發(fā)，以及人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究。此次iHuman研究所在GPCR結(jié)構(gòu)解析方面取得的重大原創(chuàng)突破，將為我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展注入新的動(dòng)力，為全民健康的提升做出新的貢獻(xiàn)。

上海科技大學(xué)位于浦東張江，是上海建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心的重要力量。學(xué)校正在與中科院上海分院科研院所等單位合作，負(fù)責(zé)或參與活細(xì)胞成像平臺(tái)、超強(qiáng)超短激光、自由電子激光3個(gè)張江綜合性國(guó)家科學(xué)中心的重大科技基礎(chǔ)設(shè)施項(xiàng)目，實(shí)施一系列重大科學(xué)研究項(xiàng)目，力爭(zhēng)為上?？苿?chuàng)中心建設(shè)做出重要貢獻(xiàn)。截至2016年9月，學(xué)校的四個(gè)學(xué)院、兩個(gè)研究所（包括iHuman研究所）已經(jīng)建立了111個(gè)研究組，科研工作全面開(kāi)展，像人源大麻素受體三維結(jié)構(gòu)解析這樣的高水平科研成果正在不斷涌現(xiàn)，這些科研突破也正是上?？苿?chuàng)中心建設(shè)的重要成果之一。

論文鏈接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31385-X  

iHuman研究所和上?？萍即髮W(xué)簡(jiǎn)介

iHuman研究所（http://ihuman.shanghaitech.edu.cn/Chinese）是一個(gè)隸屬于上?？萍即髮W(xué)的國(guó)際化高水平研究機(jī)構(gòu)。研究所聚集了一大批從事人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的國(guó)內(nèi)外知名學(xué)者，通過(guò)整合多種研究方法，聚焦于與人類(lèi)重大疾病相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)和應(yīng)用研究。

細(xì)胞表面受體，如GPCR及其相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)蛋白，負(fù)責(zé)人體內(nèi)細(xì)胞與細(xì)胞間的溝通以及細(xì)胞和其微環(huán)境的交流，進(jìn)而廣泛參與各項(xiàng)生理活動(dòng)。正由于它們?cè)谏飳W(xué)中的核心作用，這些受體成為調(diào)節(jié)生理性反應(yīng)、對(duì)抗眾多病理狀況和疾病的理想靶標(biāo)，同時(shí)也是理解人類(lèi)進(jìn)化、提高人類(lèi)自身認(rèn)知的核心。

上?？萍即髮W(xué)（http://www.nk41tiy.xyz）是一所由上海市政府和中國(guó)科學(xué)院共同創(chuàng)辦、共同建設(shè)，由上海市人民政府主管的全日制普通高校，2013年9月30日經(jīng)教育部批準(zhǔn)同意正式建立。上科大致力于服務(wù)國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展戰(zhàn)略，培養(yǎng)科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才，提供科技解決方案及發(fā)揮思想庫(kù)作用，積極投身高等教育改革，努力建設(shè)一所小規(guī)模、高水平、國(guó)際化的研究型、創(chuàng)新型大學(xué)。

上科大位于上海浦東張江高科技園中區(qū)，與上海同步輻射光源、中科院上海高等研究院、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施等眾多國(guó)家級(jí)科研機(jī)構(gòu)和大科學(xué)設(shè)施融為一體，與張江高新區(qū)的產(chǎn)業(yè)界、投資界有機(jī)銜接，是正在建設(shè)中的張江綜合性國(guó)家科學(xué)中心的重要組成部分。學(xué)校瞄準(zhǔn)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)、生命科學(xué)與技術(shù)、信息科學(xué)與技術(shù)的前沿領(lǐng)域同時(shí)開(kāi)展教授個(gè)體科研和圍繞重大目標(biāo)的團(tuán)隊(duì)科研，構(gòu)建科技進(jìn)步驅(qū)動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的完整創(chuàng)新價(jià)值鏈，針對(duì)國(guó)家在轉(zhuǎn)型發(fā)展過(guò)程中所面臨的一系列嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，探索基于科技創(chuàng)新的解決方案。

人源大麻素受體（CB₁）與拮抗劑AM6538復(fù)合物的結(jié)構(gòu)展示圖。CB₁三維結(jié)構(gòu)以淺黃色卡通圖表示；拮抗劑AM6538以橙色棍狀模型表示。左上角小分子為四氫大麻酚的分子結(jié)構(gòu)式；右上角小分子為拮抗劑AM6538的分子結(jié)構(gòu)式。

A: 人源大麻素受體（CB₁）與拮抗劑AM6538復(fù)合物結(jié)構(gòu)的側(cè)視圖。CB₁的結(jié)構(gòu)以灰色卡通圖表示，拮抗劑AM6538以綠色棍狀模型表示。B: 人源大麻素受體（CB₁）與拮抗劑AM6538復(fù)合物結(jié)構(gòu)的俯視圖。

iHuman研究團(tuán)隊(duì)成員合影。從左至右：濮夢(mèng)辰、水雯箐、趙素文、劉志杰、華甜、Raymond Stevens、曲露、吳屹然、李珊珊