1月4日，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院沈偉助理教授課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)》上在線(xiàn)發(fā)表了題為“A hypothalamic circuit that controls body temperature”的研究論文，報(bào)道了該課題組在解析哺乳動(dòng)物體溫調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制方面取得的重要進(jìn)展。

體溫的穩(wěn)定，對(duì)于人類(lèi)正常生理活動(dòng)的開(kāi)展十分關(guān)鍵。體溫調(diào)節(jié)紊亂（如發(fā)燒、中暑和體溫失調(diào)），則會(huì)打亂很多重要生理活動(dòng)，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。此外，體溫調(diào)節(jié)直接影響機(jī)體能量平衡，人體每天要消耗近50%的能量來(lái)維持體溫，而長(zhǎng)期的能量過(guò)剩則容易導(dǎo)致肥胖。

體溫調(diào)節(jié)主要受中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制。當(dāng)人們面對(duì)嚴(yán)寒與酷暑的時(shí)候，會(huì)感覺(jué)到冷與熱，并有意識(shí)的改變自身的行為（例如，穿衣方式的改變；接近暖氣或空調(diào)）；同時(shí)，人體會(huì)啟動(dòng)一系列“無(wú)意識(shí)”的自主反應(yīng)，包括改變基礎(chǔ)代謝水平、脂肪產(chǎn)熱水平、血管的收縮和舒張程度、汗腺活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)度等，來(lái)維持體溫處于穩(wěn)態(tài)。盡管人們上個(gè)世紀(jì)就已經(jīng)知道這些自主行為的控制中樞位于下丘腦，但由于下丘腦位于大腦深部，用傳統(tǒng)方法很難完全解析其對(duì)體溫的調(diào)節(jié)機(jī)制。為了闡明下丘腦參與體溫調(diào)節(jié)的神經(jīng)元與神經(jīng)環(huán)路，沈偉課題組利用光遺傳學(xué)、生理鈣信號(hào)的光纖光度記錄、核糖體親和純化等手段，從細(xì)胞和分子水平對(duì)小鼠下丘腦的作用進(jìn)行了研究。

通過(guò)cFos（神經(jīng)激活標(biāo)記物）染色發(fā)現(xiàn)，熱（38攝氏度）會(huì)激活下丘腦視前區(qū)的亞區(qū)（ventral part of lateral Preoptic nucleus，vLPO）的谷氨酸能（興奮型）和γ-氨基丁酸能（抑制型）神經(jīng)元。用光遺傳學(xué)（optogenetics）手段激活這些神經(jīng)元，則會(huì)觸發(fā)強(qiáng)烈的體溫下降和活動(dòng)度降低；而抑制這些神經(jīng)元?jiǎng)t會(huì)迅速升高體溫，達(dá)到高燒水平（40.7攝氏度）。因此，vLPO神經(jīng)元負(fù)責(zé)了熱驅(qū)動(dòng)的降溫行為。

類(lèi)似地，冷（10攝氏度）會(huì)激活下丘腦的另一個(gè)亞區(qū)——下丘腦背中側(cè)部的背側(cè)（Dorsomedial hypothalamic nucleus，dorsal part，即DMD）的谷氨酸能（興奮型）和γ-氨基丁酸能（抑制型）神經(jīng)元。通過(guò)光纖光度法收集自由活動(dòng)下的生理鈣信號(hào)變化，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元特異性地被冷激活，而非被熱激活。通過(guò)光遺傳學(xué)等手段激活這些神經(jīng)元，會(huì)引起體溫的上升，能量消耗的增加，并伴有強(qiáng)烈的活動(dòng)度上升；而抑制這些神經(jīng)元?jiǎng)t得到相反的結(jié)果，即體溫的減低和活動(dòng)度的降低。因此，DMD神經(jīng)元負(fù)責(zé)了冷刺激引起的產(chǎn)熱機(jī)制。非常有意思的是，通過(guò)電生理記錄發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)降溫的神經(jīng)元（vLPO的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元）會(huì)抑制DMD的產(chǎn)熱神經(jīng)元，從而能夠在惡劣的高熱環(huán)境中有效降低體溫。

此外，為了尋找視前區(qū)降溫神經(jīng)元的特異性分子標(biāo)記，該課題組還使用了最新的磷酸化核糖體親和沉淀的手段和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）被熱特異性地激活，而且BDNF特異性地標(biāo)記出熱敏感神經(jīng)元。因此，BDNF神經(jīng)元代表了一類(lèi)新的熱調(diào)節(jié)神經(jīng)元，它的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步揭示溫度調(diào)節(jié)機(jī)制提供了基礎(chǔ)。

綜上所述，該課題組的發(fā)現(xiàn)（部分）解釋了冷和熱引起的差異化體溫調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，為人們深入理解中暑、發(fā)燒等生理病理反應(yīng)，以及探索脂肪產(chǎn)熱的調(diào)節(jié)機(jī)制提供新的線(xiàn)索。值得一提的是，中暑和發(fā)燒均為臨床常見(jiàn)病，但治療方法有待改善。中暑處理方法單一（主要采用物理性降溫），病人可能因?yàn)榻禍夭患皶r(shí)而導(dǎo)致死亡；而退燒藥靶點(diǎn)單一（主要針對(duì)COX酶），也存在很多副作用，需要尋找其他藥物靶點(diǎn)。因此，該課題組的發(fā)現(xiàn)為這些常見(jiàn)病的防治提供了新的方向。在以后的工作中，該課題組將繼續(xù)闡明體溫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制，為溫度調(diào)節(jié)疾病的防治做出貢獻(xiàn)。

沈偉課題組博士生趙政東和楊文為文章共同第一作者，研究生高翠翠、付昕、周倩、陳萬(wàn)鵬等參與了這項(xiàng)研究，沈偉為通訊作者，上科大是第一完成單位。該研究中部分工作由中科院神經(jīng)科學(xué)研究所許曉鴻研究員協(xié)助完成。本項(xiàng)目得到了上科大科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)、青年科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接：http://www.pnas.org/content/early/2017/01/03/1616255114.full.pdf

沈偉課題組專(zhuān)注于神經(jīng)與代謝的交叉學(xué)科研究，可參考：http://www.nk41tiy.xyz/faculty/slst/people/1036.html

溫度調(diào)節(jié)模式圖。下丘腦視前區(qū)的亞區(qū)（vLPO）可被熱激活，觸發(fā)降溫行為。下丘腦的背中側(cè)部的背側(cè)（DMD）神經(jīng)元?jiǎng)t可被冷激活，誘發(fā)升溫效應(yīng)。vLPO神經(jīng)元可抑制DMD神經(jīng)元，從而降低能耗和活動(dòng)度。

沈偉課題組成員。左后一，楊文（共同一作）；左后二，趙政東（共同一作）；左前三，沈偉（通訊作者）。