我校生命學(xué)院黃行許教授課題組與中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所劉江研究員課題組合作，利用少量細(xì)胞Hi-C技術(shù)，成功描繪小鼠雌雄配子以及不同發(fā)育階段胚胎中染色質(zhì)相互作用圖譜，揭示了哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律，相關(guān)成果于2017年7月13日以“3D chromatin structures of mature gametes and structural reprogramming during mammalian embryogenesis” 為題，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上在線(xiàn)發(fā)表。

對(duì)于大多數(shù)動(dòng)物包括人類(lèi)而言，生命起始于精子和卵子的結(jié)合。然而，精子的細(xì)胞核、卵子的細(xì)胞核結(jié)構(gòu)卻和我們身體中其它的體細(xì)胞存在非常大的差別。精子細(xì)胞核非常小、只有普通細(xì)胞核的1/10左右，染色體被精蛋白包裝，處于一種高度壓縮的狀態(tài)；而成熟卵子的細(xì)胞核卻處于分裂中期，染色體也處于一種高度壓縮的狀態(tài)，與多數(shù)細(xì)胞仍然具有非常大的差別。因此精子和卵子受精后，細(xì)胞核中的染色體如何變化，如何變成正常的細(xì)胞染色體，是個(gè)一直未被了解的科學(xué)問(wèn)題。同時(shí)，了解哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)的變化，有利于我們理解人是如何從受精卵發(fā)育成個(gè)體。

最近的研究揭示，構(gòu)成染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的單元是拓?fù)湎嚓P(guān)區(qū)域（TAD，topologically associated domain），它與組蛋白修飾、基因表達(dá)以及DNA的復(fù)制有關(guān)。由TAD為基礎(chǔ)形成的更高級(jí)的結(jié)構(gòu)可以分為A組份和B組份（Compartment A/B），A組份區(qū)域內(nèi)的基因傾向于轉(zhuǎn)錄活化狀態(tài)而B(niǎo)組份則傾向于失活狀態(tài)。

基于該研究背景，我校黃行許課題組和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所劉江課題組合作，對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行研究。由于哺乳動(dòng)物配子和早期胚胎的數(shù)量非常有限，研究團(tuán)隊(duì)解決了使用少量細(xì)胞建立3D染色體結(jié)構(gòu)圖譜的難題，從而獲得小鼠精子、卵子和早期胚胎的高分辨率染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)圖譜。

研究結(jié)果顯示，卵細(xì)胞不含有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域(TADs)，而在精子中普遍存在超遠(yuǎn)程染色體的相互作用。同時(shí)，受精后隨著親本基因組的融合，父源和母源的高級(jí)結(jié)構(gòu)變得模糊，但在胚胎發(fā)育進(jìn)程中TAD逐漸建立并在原腸胚階段形成清晰的TAD界線(xiàn)。研究進(jìn)一步顯示，染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)的建立不依賴(lài)于受精卵基因組轉(zhuǎn)錄的激活、而是依賴(lài)于基因組的復(fù)制。除此之外，本研究首次發(fā)現(xiàn)染色體的高級(jí)結(jié)構(gòu)與DNA甲基化的關(guān)聯(lián)，并且發(fā)現(xiàn)早期發(fā)育的DNA去甲基化也與染色體的高級(jí)結(jié)構(gòu)相關(guān)。

此次研究成果揭示出，在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生顯著的重編程。這為深入了解哺乳動(dòng)物如何從受精卵發(fā)育成一個(gè)多功能的個(gè)體打下了重要的基礎(chǔ)，為研究者認(rèn)識(shí)早期胚胎中真實(shí)的3D基因組結(jié)構(gòu)做了良好的鋪墊，哺乳細(xì)胞早期胚胎發(fā)育高分辨率染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)圖譜數(shù)據(jù)將為表觀(guān)遺傳、生物信息研究領(lǐng)域提供寶貴的資源，幫助揭示胚胎發(fā)育的奧秘。

該論文中，上?？萍即髮W(xué)黃行許組博士后許亞男和研究生馮松杰為其中的共同第一作者，黃行許為共同通訊作者。

論文鏈接：http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(17)30713-4

早期胚胎發(fā)育課程中TADs建立的動(dòng)態(tài)變化模式圖