我校生命學(xué)院王皞鵬教授課題組與加州大學(xué)舊金山分校Arthur Weiss實(shí)驗(yàn)室，以及中山大學(xué)魏來(lái)課題組通過(guò)合作研究，利用CRISPR全基因組遺傳篩選，系統(tǒng)性地研究了T細(xì)胞激活的分子機(jī)制，繪制了人類(lèi)T細(xì)胞功能的調(diào)控圖譜。北京時(shí)間4月10日，相關(guān)成果以“A genome-wide CRISPR screen identifies FAM49B as a key regulator of actin dynamics and T cellactivation”為題，在知名學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)科學(xué)院會(huì)刊》（PNAS）上在線(xiàn)發(fā)表。

作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，T細(xì)胞在對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)控和殺傷中起著至關(guān)重要的作用。但是，腫瘤細(xì)胞能夠利用多種方法來(lái)抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，提高T細(xì)胞的活性可以治療腫瘤。目前，基于T細(xì)胞的腫瘤免疫療法已經(jīng)在臨床上取得令人矚目的成功，具有廣泛的應(yīng)用前景。但現(xiàn)有的治療方法只對(duì)一部分腫瘤病人有效，還有相當(dāng)程度的副作用。因此，進(jìn)一步研究T細(xì)胞激活的調(diào)控機(jī)理，將有助于開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療方法以改善療效，讓更多病人受益。

近年來(lái)，基于CRISPR的篩選技術(shù)發(fā)展迅速，已成為科研人員對(duì)各種重要生物問(wèn)題進(jìn)行研究的“利器”。然而在這篇文章之前，尚未有關(guān)于T細(xì)胞的全基因組CRISPR篩選的報(bào)道。在此項(xiàng)研究中，王皞鵬課題組利用全基因組CRISPR遺傳篩選，系統(tǒng)性地研究了T細(xì)胞激活的分子機(jī)制，在國(guó)際上首次繪制了人類(lèi)T細(xì)胞功能的調(diào)控圖譜。

在這個(gè)圖譜中，除了大量已知的調(diào)控基因外，還包含了一批尚未見(jiàn)報(bào)道的參與T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，功能未知基因FAM49B在T細(xì)胞中的敲除會(huì)使T細(xì)胞過(guò)度激活，細(xì)胞骨架蛋白actin聚集增強(qiáng)。文章還指出，F(xiàn)AM49B在T細(xì)胞中是通過(guò)和活化的Rac相互作用，來(lái)影響T細(xì)胞的細(xì)胞骨架重排。如果阻斷FAM49B和Rac的相互作用，同樣可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性。該研究表明，F(xiàn)AM49B很可能是一個(gè)能增強(qiáng)T細(xì)胞抗癌能力的全新腫瘤免疫藥物靶點(diǎn)。

值得一提的是，該項(xiàng)研究中所建立的全基因組篩選實(shí)驗(yàn)手段也可以用于解析PD-1／PD-L1等重要的腫瘤免疫調(diào)控通路，幫助開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療的新策略。

王皞鵬研究組2014級(jí)碩博連讀研究生尚婉婧、2016級(jí)碩士研究生姜勇和加州大學(xué)舊金山分校Michael Boettcher博士為該論文的共同第一作者。王皞鵬、ArtWeiss、魏來(lái)為共同通訊作者，上科大為第一完成單位。上科大iHuman研究所趙素文團(tuán)隊(duì)提供了生物信息分析。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和上科大科研啟動(dòng)基金的支持。

文章鏈接：

http://www.pnas.org/content/early/2018/04/03/1801340115

圖一：CRSIPR篩選揭示T細(xì)胞抗原受體信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

圖二：FAM49B基因調(diào)控T細(xì)胞功能的模型