我校生命學(xué)院劉雪松教授課題組發(fā)現(xiàn)新的腫瘤免疫治療分子標(biāo)志物，近日，相關(guān)成果以“APOBEC3B and APOBEC mutational signature as potential predictive markers for immunotherapy response in non-small celllungcancer”為題，于腫瘤學(xué)權(quán)威期刊《Oncogene》上在線(xiàn)發(fā)表。

包括放射線(xiàn)治療、外科手術(shù)和化學(xué)藥物治療在內(nèi)的傳統(tǒng)腫瘤治療手段對(duì)常見(jiàn)的晚期腫瘤病人效果通常很差。近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitor）為代表的腫瘤免疫治療在臨床上的成功應(yīng)用，給部分多發(fā)晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。目前在肺癌，以及黑色素瘤中，免疫治療都有成功治愈晚期惡性腫瘤病例的報(bào)道。腫瘤免疫治療的市場(chǎng)也十分巨大，2016年全球免疫治療藥物市值為1084.1億美元，預(yù)計(jì)到2021年將飆升到2015.2億美元。

但遺憾的是，目前的免疫治療只能對(duì)部分（約20%）病人有效。尋找能夠高效預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療有效性的分子標(biāo)志物依然是個(gè)懸而未決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatchrepairdeficiency）是首個(gè)腫瘤類(lèi)型非依賴(lài)的免疫治療有效性預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物。該分子標(biāo)志物的臨床應(yīng)用批準(zhǔn)被《科學(xué)》雜志列為2017年的十大科技進(jìn)展之一。

劉雪松課題組一直致力于尋找腫瘤新靶標(biāo)、新分子標(biāo)志物以及新分子遺傳機(jī)制。APOBEC是一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)參與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lungcancer,NSCLC）基因組DNA變異的蛋白因子。研究表明，APOBEC家族成員APOBEC3B在NSCLC高表達(dá)且與NSCLC的不良預(yù)后相關(guān)，但目前還沒(méi)有靶向APOBEC高表達(dá)NSCLC的治療策略。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，APOBEC3B的表達(dá)與已知的有效性預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)）在NSCLC病人顯著正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，APOBEC突變模式特異出現(xiàn)在對(duì)免疫治療有反應(yīng)的NSCLC基因組，相比總突變，APOBEC誘發(fā)的突變?cè)陬A(yù)測(cè)療效時(shí)有著更好的表現(xiàn)。因而APOBEC3B的表達(dá)水平，以及APOBEC突變模式能夠作為一個(gè)新的有效性預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物。

該發(fā)現(xiàn)首次指出一種DNA突變模式能夠作為有效性預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物。鑒于A(yíng)POBEC突變模式在多種類(lèi)型的常見(jiàn)腫瘤中出現(xiàn)（如肺癌、乳腺癌、頭頸癌、膀胱癌、子宮頸癌等），APOBEC突變模式有可能與DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷一樣，成為腫瘤類(lèi)型非依賴(lài)的免疫治療有效性預(yù)測(cè)標(biāo)志物，因而具有十分重要的臨床應(yīng)用前景。

該成果相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)已提交。生命學(xué)院2016級(jí)碩士研究生王詩(shī)翔、2015級(jí)碩博連讀研究生賈明明、2016級(jí)碩士研究生何早柯主要參與此項(xiàng)工作，王詩(shī)翔、賈明明為共同第一作者。劉雪松為通訊作者，上科大為第一完成單位。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委和上科大科研啟動(dòng)基金的支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-018-0245-9

圖1：APOBEC突變模式特異出現(xiàn)在對(duì)免疫治療有反應(yīng)的腫瘤病人基因組。

圖2：APOBEC誘發(fā)突變數(shù)在預(yù)測(cè)免疫治療是否有效時(shí)相比總突變數(shù)效果更佳。