近日，上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)與合作者在RNA甲基化（m⁶A）調(diào)控學(xué)習(xí)與記憶能力的研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，首次揭示了m⁶A通過(guò)其識(shí)別蛋白YTHDF1調(diào)控小鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的分子機(jī)制。北京時(shí)間11月1日凌晨，該成果以“m⁶A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1”為題，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》上在線(xiàn)發(fā)表。該研究由我校生命學(xué)院黃行許研究組助理研究員周濤博士領(lǐng)銜，與美國(guó)芝加哥大學(xué)何川課題組及美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)宋紅軍課題組共同合作完成。

m⁶A是廣泛存在于哺乳動(dòng)物信使RNA（mRNA）上的一種甲基化修飾，它最早發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)七十年代，但是直到2011年首個(gè)m⁶A去甲基化酶被鑒定出來(lái)以及m⁶A測(cè)序技術(shù)的興起，才使得人們意識(shí)到這一修飾可能同DNA甲基化一樣具有重要的調(diào)控作用并開(kāi)始研究它的生物學(xué)功能。m⁶A通過(guò)被其識(shí)別蛋白結(jié)合而決定mRNA的命運(yùn)并影響一系列的生物學(xué)過(guò)程。在各個(gè)組織器官中，大腦是m6A及其識(shí)別蛋白表達(dá)最為豐富的器官之一，但至于m⁶A及其識(shí)別蛋白是如何參與大腦特定功能的調(diào)控，目前還不清楚。

為了探索m⁶A修飾對(duì)于大腦學(xué)習(xí)和記憶功能的調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了m⁶A識(shí)別蛋白YTHDF1的敲除小鼠，并結(jié)合行為學(xué)表型分析、電生理記錄、局部基因敲降及過(guò)表達(dá)、m⁶A測(cè)序、RNA測(cè)序以及YTHDF1-CLIP測(cè)序等一系列技術(shù)進(jìn)行了深入研究，首次揭示了m⁶A通過(guò)其識(shí)別蛋白YTHDF1在響應(yīng)外界刺激的條件下促進(jìn)海馬腦區(qū)相關(guān)mRNA的翻譯，從而進(jìn)一步促進(jìn)海馬依賴(lài)的空間學(xué)習(xí)與記憶功能的分子機(jī)制。這一研究完善了學(xué)習(xí)和記憶在RNA層面的調(diào)控機(jī)制，為研究學(xué)習(xí)與記憶過(guò)程背后的詳細(xì)分子機(jī)制提供了新的方向，同時(shí)也促進(jìn)了人們對(duì)于m⁶A修飾在體生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)。

上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院博士后張旭亮，何川組博士研究生施海玲和宋紅軍組博士后Weng Yi-Lan為文章共同第一作者。周濤、何川、宋紅軍為共同通訊作者，上科大為主要完成單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市青年科技啟明星項(xiàng)目及上科大科研啟動(dòng)基金的支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1

圖注：在野生型小鼠中，刺激引發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)及記憶相關(guān)蛋白的合成均處于正常水平，從而可以保證記憶的正常形成。而在YTHDF1敲除的小鼠中，這種刺激引發(fā)的反應(yīng)及后續(xù)蛋白合成均出現(xiàn)了顯著降低，從而最終導(dǎo)致了記憶形成的受損。