我校生命學(xué)院高冠軍教授課題組與合作者在組蛋白表觀(guān)遺傳學(xué)方面取得重要進(jìn)展。北京時(shí)間12月28日凌晨，相關(guān)成果以“Probing the function of metazoan histones with a systematic library of H3 and H4 mutants”為題，于發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Developmental Cell》上在線(xiàn)發(fā)表。 該研究首次在多細(xì)胞生物上建立了組蛋白（H3和H4）表觀(guān)修飾位點(diǎn)的原位突變體庫(kù)，系統(tǒng)闡明了組蛋白修飾位點(diǎn)在多個(gè)發(fā)育層面的表觀(guān)遺傳學(xué)功能，為全面開(kāi)展組蛋白表觀(guān)分子機(jī)制研究提供了重要的遺傳材料和研究基礎(chǔ)。

組蛋白的后修飾（如甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等）能夠通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)的三維結(jié)構(gòu)影響基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)功能的改變。目前，組蛋白修飾酶的研究已表明，組蛋白的表觀(guān)修飾與生長(zhǎng)、發(fā)育、癌癥等存在密切聯(lián)系。但由于非組蛋白底物的存在和組蛋白多位點(diǎn)修飾, 對(duì)組蛋白本身某一修飾的功能理解仍極具挑戰(zhàn)，且組蛋白基因在多細(xì)胞真核生物中呈現(xiàn)多拷貝和多分布等復(fù)雜特征，以上因素極大地阻礙了以“組蛋白”為核心的表觀(guān)遺傳學(xué)的發(fā)展，導(dǎo)致目前學(xué)術(shù)界還無(wú)法對(duì)組蛋白基因進(jìn)行遺傳操作。

高冠軍課題組結(jié)合CRISPR基因編輯技術(shù)與phiC31基因重組系統(tǒng)，在模式生物果蠅體內(nèi)構(gòu)建了組蛋白全基因組的敲除和原位補(bǔ)償體系。研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用模塊化程序，系統(tǒng)地建立了組蛋白H3和H4所有修飾位點(diǎn)“K/R（賴(lài)氨酸/精氨酸）”的”A（丙氨酸）”替換突變體。該研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白拷貝數(shù)與發(fā)育存在顯著的劑量效應(yīng)關(guān)系。他們還系統(tǒng)分析了各個(gè)組蛋白修飾位點(diǎn)與生長(zhǎng)、發(fā)育、DNA損傷、轉(zhuǎn)座子活性、生殖干細(xì)胞維持與分化等的功能關(guān)系。同時(shí)通過(guò)條件性敲除體系鑒定了影響HOX基因家族沉默的兩個(gè)新型修飾位點(diǎn)，并通過(guò)體細(xì)胞克隆技術(shù)闡明了其相互分子調(diào)控機(jī)制。此項(xiàng)成果不僅促進(jìn)了人們對(duì)“組蛋白”為核心的表觀(guān)遺傳學(xué)功能的深度認(rèn)識(shí)，也為系統(tǒng)開(kāi)展“組蛋白”在生理和病理?xiàng)l件下的表觀(guān)調(diào)控分子機(jī)理探索提供了研究材料和創(chuàng)新思路。

該論文中，高冠軍教授（Lead Contact）和中科院深圳先進(jìn)研究院戴俊彪研究員為共同通訊作者，上科大為第一完成單位。研究還得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、NIH-R01及上科大專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)等的支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(18)31031-1

組蛋白基因計(jì)量不足影響果蠅精巢和卵巢的發(fā)育