2019年4月15日，國(guó)際神經(jīng)科學(xué)頂級(jí)期刊《Neuron》在線(xiàn)發(fā)表了上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂(lè)教授課題組和上?？萍即髮W(xué)胡霽研究員課題組合作的研究論文《Central Processing of Itch in the Midbrain Reward Center》。該論文借助神經(jīng)環(huán)路層面的實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段和轉(zhuǎn)基因小鼠模型，深入闡釋了中腦獎(jiǎng)賞中心腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area,VTA）不同類(lèi)型的神經(jīng)元在癢覺(jué)不同組分信息處理中的作用，研究結(jié)果加深了人們對(duì)癢覺(jué)中樞環(huán)路機(jī)制的理解，也為臨床慢性癢的治療提供了新思路。

癢覺(jué)是一種引起抓撓欲望而產(chǎn)生的不愉快感覺(jué)，大多數(shù)皮膚性疾病和一些系統(tǒng)性疾病都伴隨著嚴(yán)重的瘙癢癥狀。癢覺(jué)產(chǎn)生后除了引起難受厭惡的感覺(jué)之外，抓撓后還會(huì)產(chǎn)生舒服愉悅的快感，并形成一種“越撓越癢—越癢越想撓”的惡性循環(huán)。然而，目前有關(guān)癢覺(jué)的研究大多集中在外周和脊髓水平，關(guān)于癢覺(jué)在大腦如何進(jìn)行信息處理、編碼和加工的研究相對(duì)較少。另外，相比分子和細(xì)胞水平，在腦區(qū)和環(huán)路水平的癢覺(jué)研究寥寥無(wú)幾，而介導(dǎo)癢覺(jué)不同體驗(yàn)組分的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)更是屬于未知領(lǐng)域。因此，為填補(bǔ)癢覺(jué)在高位腦中樞信息處理機(jī)制的空白，此研究系統(tǒng)探討了VTA區(qū)不同的細(xì)胞類(lèi)型在癢覺(jué)不同組分中的貢獻(xiàn)及其工作機(jī)制。

在本研究中，作者設(shè)計(jì)了精巧的行為學(xué)范式，通過(guò)綜合應(yīng)用多種轉(zhuǎn)基因小鼠、活體動(dòng)物在體鈣成像、光遺傳學(xué)操作、膜片鉗電生理記錄和行為學(xué)分析等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)中腦獎(jiǎng)賞中心VTA區(qū)內(nèi)的GABA能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元在癢覺(jué)發(fā)生過(guò)程中呈現(xiàn)兩種不同的激活反應(yīng)。GABA能神經(jīng)元瞬時(shí)激活，與抓撓的啟動(dòng)幾乎同步，而多巴胺能神經(jīng)元?jiǎng)t只有在抓撓持續(xù)一段時(shí)間以后才會(huì)發(fā)生激活。通過(guò)光遺傳手段操控兩種不同類(lèi)型的神經(jīng)元，可以對(duì)急性癢引起的抓撓行為的發(fā)生次數(shù)、抓撓頻率和間隔產(chǎn)生不同的影響。通過(guò)光遺傳操作和條件性位置厭惡或條件性位置偏好實(shí)驗(yàn)，作者進(jìn)一步確證了VTA腦區(qū)兩類(lèi)神經(jīng)元分別調(diào)控癢覺(jué)的兩種不同組分，即GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)了致癢劑引起的厭惡感，而多巴胺能神經(jīng)元?jiǎng)t介導(dǎo)了抓撓之后帶來(lái)的愉悅感。最后，作者發(fā)現(xiàn)VTA神經(jīng)元在慢性癢動(dòng)物模型中同樣發(fā)揮類(lèi)似的作用。這些研究結(jié)果揭示了“瘙癢-抓撓-愈癢-愈撓”的惡性循環(huán)的神經(jīng)機(jī)制，為加深理解癢覺(jué)的高位中樞發(fā)生原理提供了理論依據(jù)和科學(xué)支撐，也為有望找到針對(duì)慢性癢中樞發(fā)病機(jī)制的新型調(diào)控手段、為臨床上慢性瘙癢癥病人的治療提供重要的思路線(xiàn)索和理論指導(dǎo)。

上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生蘇鑫裕與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所孫文智課題組助理研究員陳明博士為該論文的共同第一作者。徐天樂(lè)教授、劉明剛副研究員和胡霽研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市《全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計(jì)劃》市級(jí)科技重大專(zhuān)項(xiàng)、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心/上海市科委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市教委“腦認(rèn)知原理解析”創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、上海市浦江人才計(jì)劃以及上海科技大學(xué)啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等的支持。同時(shí)，該研究還得到了美國(guó)德克薩斯大學(xué)健康醫(yī)學(xué)中心朱曦教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李勇教授、原上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所孫文智研究員等的合作支持。

文章鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30293-4

圖1 中腦獎(jiǎng)賞中心參與癢覺(jué)信息處理的機(jī)制示意圖。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）內(nèi)存在兩類(lèi)可以調(diào)控癢覺(jué)的神經(jīng)元，其中GABA能神經(jīng)元可以被癢覺(jué)抓撓即時(shí)激活，通過(guò)介導(dǎo)癢的厭惡組分驅(qū)動(dòng)癢覺(jué)抓撓的產(chǎn)生。VTA的多巴胺能神經(jīng)元?jiǎng)t在抓撓起始后的一段時(shí)間發(fā)生延遲激活，通過(guò)編碼抓撓導(dǎo)致的癢覺(jué)緩解帶來(lái)的愉悅感從而進(jìn)一步促進(jìn)抓撓行為的維持。VTA內(nèi)兩類(lèi)神經(jīng)元的先后激活和在癢覺(jué)組分中的不同調(diào)控作用可有效促進(jìn)癢覺(jué)抓撓惡性循環(huán)的進(jìn)展和持續(xù)化。