近日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院洪詩(shī)雅（Tiffany Horng）課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上發(fā)表了題為“Macrophage NRF1 promotes mitochondrial protein turnover via the ubiquitin proteasome system to limit mitochondrial stress and inflammation”的研究論文，首次揭示了由NRF1介導(dǎo)的線(xiàn)粒體蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)變化，有望成為治療敗血癥的潛在靶點(diǎn)。

炎癥是一把雙刃劍，在清除介導(dǎo)病原體、發(fā)揮宿主防御功能的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴和組織損傷的發(fā)生。因此，炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)調(diào)控至關(guān)重要。在病原體感染的初期，免疫細(xì)胞中炎癥反應(yīng)被誘導(dǎo)，之后將逐漸受到抑制。巨噬細(xì)胞是先天免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞，在機(jī)體感染病原體期間協(xié)調(diào)炎癥水平。當(dāng)巨噬細(xì)胞的動(dòng)態(tài)炎癥反應(yīng)發(fā)生紊亂時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致敗血癥患者死亡。然而，目前相關(guān)的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。本研究首次提出，動(dòng)態(tài)的線(xiàn)粒體蛋白代謝可調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)動(dòng)態(tài)變化。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用革蘭氏陰性細(xì)菌表面成分-脂多糖（LPS）刺激巨噬細(xì)胞后，會(huì)上調(diào)線(xiàn)粒體蛋白的合成。更重要的是，隨后將補(bǔ)償性上調(diào)由核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子1（NRF1）介導(dǎo)的線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)降解，以維持線(xiàn)粒體蛋白穩(wěn)態(tài)。其中，NRF1通過(guò)上調(diào)泛素-蛋白酶體途徑（UPS）來(lái)促進(jìn)泛素化線(xiàn)粒體蛋白的降解。然而，當(dāng)NRF1缺失時(shí)，積累的泛素化線(xiàn)粒體蛋白會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的線(xiàn)粒體應(yīng)激，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)被上調(diào)，敗血癥死亡率增加。因此，NRF1介導(dǎo)的炎癥性巨噬細(xì)胞中線(xiàn)粒體蛋白穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，有助于抑制炎癥反應(yīng)。

本研究闡述了抑制炎癥反應(yīng)的新機(jī)制，為探索敗血癥的治療提供一個(gè)新思路。上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院博士后顏家瑋、2020級(jí)博士生張昕和2022級(jí)博士生王惠瑩為本文共同第一作者，洪詩(shī)雅教授為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114780