過(guò)氧化物酶體（peroxisome）是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一種細(xì)胞器，自上世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它不但具有重要的脂質(zhì)代謝功能，還與胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)、抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能密切相關(guān)。隨著細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂和對(duì)外部環(huán)境的應(yīng)激，“新”的過(guò)氧化物酶體不斷生成并替換“舊”的過(guò)氧化物酶體，但對(duì)于新生過(guò)氧化物酶體生成機(jī)制的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限。

10月17日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院莊敏課題組在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）上在線(xiàn)發(fā)表題為“Ubiquitin ligase MARCH5 controls the formation of mitochondria-derived pre-peroxisomes”的研究論文,首次報(bào)道了位于線(xiàn)粒體的泛素連接酶MARCH5控制過(guò)氧化物酶體前體囊泡在線(xiàn)粒體的形成和分離，從而影響了過(guò)氧化物酶體的從頭生成。此項(xiàng)研究與美國(guó)馬里蘭大學(xué)Mariusz Karbowski教授課題組的相關(guān)研究以“背靠背”論文形式同期發(fā)表，相互印證了MARCH5在過(guò)氧化物酶體生成調(diào)控中的重要角色。

新生過(guò)氧化物酶體有兩個(gè)來(lái)源：已有過(guò)氧化物酶體的分裂，或在其它細(xì)胞器（線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）上從頭生成。本工作首先建立了過(guò)氧化物酶體缺失的細(xì)胞模型，重現(xiàn)了線(xiàn)粒體產(chǎn)生過(guò)氧化物酶體前體（pre-peroxisome）囊泡并成熟為過(guò)氧化物酶體的生物學(xué)過(guò)程。在此模型上，研究團(tuán)隊(duì)敲除了泛素連接酶MARCH5，發(fā)現(xiàn)MARCH5的缺失完全抑制了過(guò)氧化物酶體的生成。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MARCH5介導(dǎo)線(xiàn)粒體pre-peroxisome囊泡的生成。MARCH5泛素連接酶的活性以及碳端結(jié)構(gòu)域的完整是實(shí)現(xiàn)上述功能的分子基礎(chǔ)。此外,通過(guò)比較MARCH5在不同類(lèi)型線(xiàn)粒體起源囊泡中的功能，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MARCH5只在過(guò)氧化物酶體前體囊泡的生成中發(fā)揮作用。

圖. 過(guò)氧化物酶體從頭生成機(jī)制的相關(guān)圖片摘要

過(guò)氧化物酶體生成機(jī)制的研究不僅有著重要的科學(xué)價(jià)值，也具有長(zhǎng)遠(yuǎn)的臨床意義。過(guò)氧化物酶體的遺傳性缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的早期致死疾病。在衰老過(guò)程中，過(guò)氧化物酶體生成和降解的異常顯示出和腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。本研究有利于深入解析過(guò)氧化物酶體的生成機(jī)制，為調(diào)控細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物酶體功能提供潛在靶點(diǎn)，是相關(guān)疾病的藥物研發(fā)的分子基礎(chǔ)。

莊敏課題組博士后鄭駿為本文第一作者，莊敏教授為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。香港科技大學(xué)郭玉松教授是該研究的主要合作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.09.029