11月1日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院朱煥乎課題組在PLOS Biology在線(xiàn)發(fā)表了題為“Free long-chain fatty acids trigger early postembryonic development in starved Caenorhabditis elegans by suppressing mTORC1”的研究論文。該工作發(fā)現(xiàn)，游離長(zhǎng)鏈脂肪酸（一種常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)分子）可以在沒(méi)有其他營(yíng)養(yǎng)分子的幫助下，作為一種信號(hào)分子幫助新出生的動(dòng)物開(kāi)啟生長(zhǎng)發(fā)育。這說(shuō)明在三大宏?duì)I養(yǎng)要素中，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育開(kāi)啟最重要的營(yíng)養(yǎng)可能并非是通常所認(rèn)為的糖或氨基酸，而是通常被忽視的脂肪酸。

營(yíng)養(yǎng)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。近年來(lái)的研究表明，營(yíng)養(yǎng)不僅提供了生長(zhǎng)必需的物質(zhì)和能量，還可能通過(guò)影響體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)感知通路，為生長(zhǎng)發(fā)育提供決定性的信號(hào)。因此，包括人類(lèi)在內(nèi)的很多動(dòng)物在饑餓時(shí)，會(huì)選擇減緩甚至停止發(fā)育，以減少營(yíng)養(yǎng)匱乏帶來(lái)的負(fù)面影響。由于生長(zhǎng)發(fā)育需要的營(yíng)養(yǎng)分子眾多，就引發(fā)了一個(gè)有趣的問(wèn)題：在這一發(fā)育決策過(guò)程中，動(dòng)物究竟如何來(lái)判斷營(yíng)養(yǎng)是否充足？

研究采用秀麗線(xiàn)蟲(chóng)作為動(dòng)物模型，這一模型不僅在營(yíng)養(yǎng)需求和代謝調(diào)控基因上與人類(lèi)類(lèi)似，還具有一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)——可以在營(yíng)養(yǎng)匱乏甚至完全饑餓的情況下進(jìn)入保護(hù)性的發(fā)育停滯（滯育），從而存活很長(zhǎng)一段時(shí)間。利用秀麗線(xiàn)蟲(chóng)的這一特點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)在先前的工作中設(shè)計(jì)了一個(gè)場(chǎng)景，讓秀麗線(xiàn)蟲(chóng)在食物相當(dāng)匱乏（相當(dāng)于正常食物的1/10）的情況下生長(zhǎng)。線(xiàn)蟲(chóng)不出意料地停滯在三齡幼蟲(chóng)階段（相當(dāng)于人類(lèi)的青春期）。然而，研究者發(fā)現(xiàn)，食物中額外添加一種富含于牛羊肉及奶制品中的營(yíng)養(yǎng)分子單甲基支鏈脂肪酸，可以作為一種食物氨基酸豐度的信號(hào)分子，通過(guò)激活重要的mTORC1營(yíng)養(yǎng)感知通路，“說(shuō)服”線(xiàn)蟲(chóng)退出保護(hù)性的滯育，從而導(dǎo)致其快速死亡。也就是說(shuō)，一種由氨基酸代謝而來(lái)的脂肪酸分子，就可以讓線(xiàn)蟲(chóng)作出“食物充足”的決定。但該工作仍存在一些不盡如人意之處：例如環(huán)境中少量其他營(yíng)養(yǎng)分子的存在，以及秀麗線(xiàn)蟲(chóng)的迅速死亡是否一定指征發(fā)育，從而使研究結(jié)果可能有其他解釋。因此，為了更深入探討營(yíng)養(yǎng)與發(fā)育調(diào)控的關(guān)系，研究者需要一個(gè)更為“干凈”的模型。

本文的新模型基于一個(gè)生物中普遍存在的現(xiàn)象，當(dāng)秀麗線(xiàn)蟲(chóng)從卵中孵化出來(lái)后，會(huì)根據(jù)食物存在與否來(lái)決定是否生長(zhǎng)。食物中存在一種或數(shù)種營(yíng)養(yǎng)分子，能夠使線(xiàn)蟲(chóng)作出生長(zhǎng)發(fā)育的決策。那么，這種（些）關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)分子究竟是什么呢？研究者分別為剛孵化的幼蟲(chóng)單獨(dú)提供了三類(lèi)宏觀(guān)營(yíng)養(yǎng)素：葡萄糖、氨基酸混合物和棕櫚酸，以觀(guān)察何種營(yíng)養(yǎng)能讓線(xiàn)蟲(chóng)開(kāi)啟生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果大大出乎意料——低濃度（100μM）的軟脂酸等長(zhǎng)鏈脂肪酸，就足以在沒(méi)有任何其他營(yíng)養(yǎng)的情況下，單獨(dú)開(kāi)啟秀麗線(xiàn)蟲(chóng)的發(fā)育進(jìn)程；而高濃度的葡萄糖，氨基酸（30-60mM），甚至兩者的混合物都無(wú)法起到類(lèi)似作用（盡管理論上它們?cè)隗w內(nèi)能被代謝轉(zhuǎn)化為脂肪酸）。對(duì)不同組織細(xì)胞的熒光標(biāo)記、行為學(xué)測(cè)試和全轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這一胚后發(fā)育表型。研究者將這種脂肪酸單獨(dú)激活動(dòng)物個(gè)體發(fā)育的現(xiàn)象稱(chēng)為“FEDUS”(Free palmitic acid initiated Early postembryonic Development Under Starvation，游離長(zhǎng)鏈脂肪酸在饑餓條件下引發(fā)早期胚后發(fā)育)。

另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，mTORC1——一種被公認(rèn)為促進(jìn)細(xì)胞和動(dòng)物生長(zhǎng)的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)感知信號(hào)樞紐，在此脂肪酸激活發(fā)育過(guò)程中并不必需。與之相反，研究者發(fā)現(xiàn)mTORC1活性下降反而可以在沒(méi)有任何營(yíng)養(yǎng)（包括脂肪酸）的情況下啟動(dòng)秀麗線(xiàn)蟲(chóng)的發(fā)育；而組成型激活的mTORC1則抑制了脂肪酸激活的發(fā)育。這表明，通常被視為營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器和發(fā)育促進(jìn)因子的mTORC1，其失活反而對(duì)于啟動(dòng)發(fā)育是必要且充分的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， mTORC1的活性下調(diào)通過(guò)促進(jìn)自噬來(lái)提供更多的營(yíng)養(yǎng)。此外還發(fā)現(xiàn)盡管自噬是必需的，僅僅激活自噬不足以啟動(dòng)發(fā)育，表明了mTORC1的活性下調(diào)在啟動(dòng)發(fā)育發(fā)揮了更為重要的信號(hào)角色。

針對(duì)脂肪酸在激活發(fā)育的過(guò)程中所扮演的角色，研究人員通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脂肪酸并非作為關(guān)鍵物質(zhì)或能量的提供者，而是通過(guò)信號(hào)激活核受體NHR-49/80（哺乳動(dòng)物中的PPARα），導(dǎo)致腸道過(guò)氧化物酶體向腸壁（頂膜區(qū)）遷移，并分泌出一種未知的激素。這種由過(guò)氧化物酶體產(chǎn)生的激素會(huì)被化學(xué)感覺(jué)神經(jīng)元（相當(dāng)于線(xiàn)蟲(chóng)的鼻子）感知，并調(diào)節(jié)胰島素樣神經(jīng)肽的分泌，及其下游核受體DAF-12（哺乳動(dòng)物中的NR1I2），進(jìn)一步協(xié)調(diào)整個(gè)動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程。

綜上表明，在秀麗線(xiàn)蟲(chóng)胚后發(fā)育開(kāi)啟的最初階段，食物中長(zhǎng)鏈脂肪酸扮演了極其重要的角色。在此過(guò)程中，脂肪酸并非主要作為“營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)”為個(gè)體提供物質(zhì)及能量，而是通過(guò)傳遞一個(gè)積極信號(hào)來(lái)激活個(gè)體的發(fā)育。換而言之，依附在脂肪酸這個(gè)營(yíng)養(yǎng)分子上的發(fā)育信號(hào)，才是秀麗線(xiàn)蟲(chóng)發(fā)育的真正推動(dòng)者。該研究提供了一種啟示：盡管從理論上來(lái)說(shuō)，營(yíng)養(yǎng)分子的信號(hào)功能最初應(yīng)該源自其本身的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值；但事實(shí)上其不再僅僅局限于反映其本身的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，而起到一種超越本身的更加重要的發(fā)育信號(hào)作用。如果這一結(jié)論在高等動(dòng)物中也同樣被驗(yàn)證，可能需要重新定義對(duì)營(yíng)養(yǎng)分子的認(rèn)識(shí)。

該論文由上海科技大學(xué)與上海中醫(yī)藥大學(xué)合作完成。上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院朱煥乎課題組2021級(jí)博士研究生阮美煜和2022級(jí)博士研究生許凡為論文的共同第一作者，朱煥乎教授為通訊作者。上海科技大學(xué)為該論文的第一單位。上海中醫(yī)藥大學(xué)的黃誠(chéng)教授和博士研究生于靜也為該論文做出了重要貢獻(xiàn)。

論文鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002841