近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所華甜課題組與合作者在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）上發(fā)表了題為“Structure basis of ligand recognition and activation of GPR55”的研究論文，揭示了孤兒受體GPR55結(jié)合反向激動(dòng)劑的非激活態(tài)三維結(jié)構(gòu)和無(wú)配體結(jié)合的GPR55與下游G13蛋白復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，在分子水平闡述了GPR55反向激動(dòng)劑的配體識(shí)別機(jī)制和受體激活機(jī)制。本研究為靶向GPR55的新型配體設(shè)計(jì)提供了精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)模型，為深入探索GPR55的生理和病理作用奠定了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

隨著對(duì)大麻素系統(tǒng)研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性大麻素（AEA、2-AG）、植物來(lái)源大麻素（四氫大麻酚THC、大麻二酚CBD）和合成型大麻素（Rimonabant、AM251等）可以作用于GPR55，據(jù)此GPR55被稱(chēng)為是除了大麻素受體CB1R和CB2R以外的非典型大麻素受體“CB3R”。近年來(lái)也有文章報(bào)道l‐α‐lysophosphatidylinositol (LPI)以及其類(lèi)似物可能是GPR55的內(nèi)源性配體，因此GPR55的脫孤仍存爭(zhēng)議。GPR55在人體腦區(qū)和外周組織器官均有分布，與炎癥、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、代謝紊亂、骨骼發(fā)育等生理和病理過(guò)程有關(guān)，是治療相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)。此前，尚未有GPR55的結(jié)構(gòu)信息，其配體識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)制尚不明確（圖1a），阻礙了具有選擇性和高效性的藥物研發(fā)。

華甜課題組與合作者利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了反向激動(dòng)劑ONO-9710531（ONO PHARMA提供）結(jié)合的GPR55非激活態(tài)結(jié)構(gòu)，在分子水平揭示了GPR55的配體識(shí)別機(jī)制。分析發(fā)現(xiàn)ONO-9710531的結(jié)合口袋位置與已報(bào)道的class A家族拮抗劑、反向激動(dòng)劑及負(fù)向別構(gòu)調(diào)控分子的結(jié)合口袋位置均不相同（圖1b-e）。此外，團(tuán)隊(duì)還解析了無(wú)配體結(jié)合的GPR55-G₁₃（apo-GPR55-G₁₃）復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。與非激活態(tài)結(jié)構(gòu)（GPR55-ONO-9710531）的比對(duì)發(fā)現(xiàn)，GPR55從非激活態(tài)到激活態(tài)，不同于經(jīng)典class A激活時(shí)TM5和TM6發(fā)生明顯的偏轉(zhuǎn)和位移，其胞外ECL2、胞內(nèi)TM7和胞內(nèi)Helix8發(fā)生明顯的構(gòu)象變化（圖1f-h）。

綜上所述，本研究通過(guò)結(jié)構(gòu)分析和功能研究，從分子水平揭示了GPR55特有的配體識(shí)別模式和激活機(jī)制，為靶向GPR55的配體設(shè)計(jì)和相關(guān)疾病的藥物研發(fā)指明了方向。

上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所/生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2022級(jí)博士研究生常浩、iHuman研究所副研究員李瀟婷和助理研究員沈靈為共同第一作者；南加州大學(xué)化學(xué)系教授Vadim Cherezov和上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所研究員、生命學(xué)院助理教授華甜為該工作的共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

圖1. apo-GPR55-G13和反向激動(dòng)劑ONO-9710531結(jié)合的GPR55復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。 a 由反向激動(dòng)劑調(diào)節(jié)以及與G₁₃蛋白偶聯(lián)的GPR55的卡通展示。b ONO-9710531結(jié)合的GPR55復(fù)合物的密度圖和模型。c ONO-9710531與GPR55相互作用示意圖。紫色圓圈中的六氫喹啉基團(tuán)稱(chēng)為“Core A”，紅色圓圈中的2-甲氧基基團(tuán)稱(chēng)為“Core B”，綠色圓圈中的3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯基稱(chēng)為“Core C”。d ONO-9710531與AM6538在CB1R （PDB 5TGZ）和AM10257在CB2R （PDB 5ZTY）結(jié)合位置的比對(duì)展示圖。e ONO-9710531與已解析A類(lèi)GPCR中拮抗劑或負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NAM）結(jié)合位置的對(duì)比展示圖。f apo-GPR55-G₁₃復(fù)合體的密度圖和模型。g-h apo-GPR55-G₁₃復(fù)合物與ONO-9710531結(jié)合的GPR55復(fù)合物受體比對(duì)的整體圖(g)和ECL2結(jié)構(gòu)域（h）。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-01046-8?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=nonoa_20241031&utm_content=10.1038/s41422-024-01046-8