12月11日，上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所Roger Kornberg/張賀橋研究團(tuán)隊(duì)（結(jié)構(gòu)生物化學(xué)課題組）與iHuman 研究所合作者在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Advances上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Cryo-EM structure of Nipah virus RNA polymerase complex”的研究論文，報(bào)道了尼帕病毒（Nipah virus）RNA依賴(lài)RNA聚合酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征。 

尼帕病毒屬于非節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒（nsNSV）。該類(lèi)病毒包括多種高致病性病毒，如尼帕病毒、埃博拉病毒、馬爾堡病毒、腮腺炎病毒等。尼帕病毒于1998年首次在馬來(lái)西亞被發(fā)現(xiàn)，并迅速變異并傳播至新加坡、孟加拉國(guó)、印度、柬埔寨以及中國(guó)等亞洲國(guó)家和地區(qū)。近年來(lái)，亞洲地區(qū)尼帕病毒感染事件時(shí)有發(fā)生。尼帕病毒通常由動(dòng)物傳染給人，也可以人傳人，可引發(fā)腦炎、肺炎等嚴(yán)重疾病，致死率高達(dá)70%。截至目前，針對(duì)尼帕病毒的疫苗和抗病毒藥物仍然處于研發(fā)階段，尚未有上市產(chǎn)品用于預(yù)防或治療尼帕病毒感染。尼帕病毒基因組編碼六種蛋白，其中由L和P蛋白組成的RNA依賴(lài)的RNA聚合酶復(fù)合物（L-P復(fù)合物）是抗病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。

本研究采用昆蟲(chóng)表達(dá)系統(tǒng)，成功重組表達(dá)并純化了純度高、均一性好的尼帕病毒L-P復(fù)合物，并利用單顆粒冷凍電鏡重構(gòu)技術(shù)解析了2.9 ? 的高分辨率結(jié)構(gòu)（圖1A, 1B）。結(jié)果顯示，與其他nsNSV類(lèi)似，尼帕病毒P蛋白以四聚體形式存在，并通過(guò)多個(gè)相互作用界面與L蛋白組裝形成完整的聚合酶復(fù)合物。基于結(jié)構(gòu)，團(tuán)隊(duì)鑒定出了模板RNA、產(chǎn)物RNA以及核苷三磷酸進(jìn)出聚合酶的通道。與其他結(jié)合模板RNA的埃博拉病毒及呼吸道合胞病毒結(jié)構(gòu)對(duì)比顯示，nsNSV病毒家族中具有多個(gè)保守氨基酸參與識(shí)別模板RNA（圖1C）。這一發(fā)現(xiàn)提示，nsNSV家族可能具有高度保守的模板RNA識(shí)別模式。此外，通過(guò)對(duì)流行變異株的序列比對(duì)，團(tuán)隊(duì)標(biāo)注了結(jié)構(gòu)中容易發(fā)生突變的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)（圖1D），為未來(lái)抗病毒藥物和疫苗開(kāi)發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖1. 尼帕病毒L-P復(fù)合物結(jié)構(gòu)特征

(A) 尼帕病毒L-P復(fù)合物冷凍電鏡重構(gòu)圖；(B) 尼帕病毒L-P復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；(C) nsNSV保守的模板RNA識(shí)別模式；(D) 尼帕病毒L蛋白容易發(fā)生變異的氨基酸位點(diǎn)分布圖

免化所結(jié)構(gòu)生物化學(xué)課題組2024級(jí)博士研究生王逸儒、高級(jí)工程師趙莉霞，免化所藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)工程師張怡以及iHuman研究所2022級(jí)碩士研究生王宇涵為本研究共同第一作者。結(jié)構(gòu)生物化學(xué)課題組負(fù)責(zé)人張賀橋副研究員、Roger Kornberg教授以及iHuman研究所Luca Zinzula和張曉驍副研究員為本論文共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為論文第一完成單位。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr7116