心臟纖維化是一種以心臟中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積為特征的常見(jiàn)心臟病理過(guò)程。心臟在遭受缺血、機(jī)械損傷或炎癥時(shí)，成纖維細(xì)胞會(huì)被激活，并分泌大量ECM，導(dǎo)致纖維化。過(guò)度的心臟纖維化可能引起心肌僵直、心律失常，降低心功能，并加速心力衰竭的發(fā)展。當(dāng)前尚無(wú)針對(duì)心臟纖維化的有效臨床治療方案，找到有效的策略來(lái)抑制或逆轉(zhuǎn)心臟纖維化對(duì)于改善心臟病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量具有重要意義。

12月20日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院張輝教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院及同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院唐娟教授團(tuán)隊(duì)，以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科劉琛主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)，在Circulation雜志上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Activation of imprinted gene Pw1 promotes cardiac fibrosis after ischemic injury”的研究論文，首次揭示了母本印記基因Pw1在心臟缺血性損傷后通過(guò)調(diào)控嘌呤核苷酸從頭合成途徑促進(jìn)ECM產(chǎn)生，并在心臟纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

印記基因是指僅一方親本來(lái)源的同源基因表達(dá)，而來(lái)自另一親本的不表達(dá)。調(diào)控印記基因表達(dá)的機(jī)制主要涉及DNA及其相關(guān)蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾，包括DNA甲基化修飾、組蛋白修飾和長(zhǎng)鏈非編碼RNA的活動(dòng)等。近年來(lái)，印記基因被越來(lái)越多地發(fā)現(xiàn)具有廣泛作用，并在胚胎心臟發(fā)育以及先天性心臟疾病形成中起到重要影響。然而，是否有印記基因參與成體心臟損傷后的再生修復(fù)過(guò)程，目前報(bào)道較少。

本研究通過(guò)多種基因敲入小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠的正常組織器官中， Pw1只有父源等位基因表達(dá)，母源等位基因處于沉默狀態(tài)。但在心臟缺血性損傷后，Pw1母源等位基因被激活，兩條等位基因表達(dá)水平顯著上調(diào)且都主要表達(dá)在梗死區(qū)成纖維細(xì)胞中。進(jìn)一步研究表明，成纖維細(xì)胞中Pw1母本印記的丟失可能與印記控制區(qū)DNA甲基化水平的降低有關(guān)（圖1）。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，敲除Pw1基因可以顯著減少心臟梗死區(qū)多種ECM基因的表達(dá)，降低心臟纖維化程度，從而改善心臟功能。研究發(fā)現(xiàn)，PW1可能通過(guò)靶向調(diào)控嘌呤核苷酸從頭合成（DNPB）途徑中的關(guān)鍵酶PFAS，影響嘌呤核苷酸的合成，從而調(diào)控ECM基因的表達(dá)水平（圖1）。此外，DNPB途徑對(duì)于成纖維細(xì)胞ECM的產(chǎn)生至關(guān)重要，敲除成纖維細(xì)胞中Pfas基因可以顯著降低心臟梗死區(qū)的ECM基因表達(dá)、緩解纖維化、提高心功能。研究人員認(rèn)為，心梗損傷后，成纖維細(xì)胞在增殖、遷移和促纖維化 (如ECM生成) 等方面的活動(dòng)增加了對(duì)嘌呤核苷酸及其代謝產(chǎn)物的需求，而這種需求可能超過(guò)其挽救途徑（Salvage pathway）的能力，因此會(huì)激活DNPB途徑。

圖1. 心梗后，Pw1基因發(fā)生母本印記丟失并表達(dá)上調(diào)，通過(guò)DNPB途徑調(diào)控嘌呤核苷酸合成，從而促進(jìn)ECM生成并增強(qiáng)心臟纖維化

本研究揭示了PW1及其下游DNPB途徑在心臟缺血性損傷后纖維化進(jìn)程中的重要作用，豐富了對(duì)心梗后心臟纖維化機(jī)制的理解，為臨床治療缺血性心臟病提供了潛在的靶點(diǎn)。

本研究的共同通訊作者為上科大生命學(xué)院張輝教授、同濟(jì)大學(xué)生命學(xué)院及附屬東方醫(yī)院唐娟教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉琛主任醫(yī)師。共同第一作者為上海科技大學(xué)生命學(xué)院博士生叩珊（現(xiàn)UCLA博士后）、同濟(jì)大學(xué)生命學(xué)院及附屬東方醫(yī)院博士后盧正開(kāi)和上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院博士生鄧德方。上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院李夏軍和林照博教授也對(duì)本研究做出了重要貢獻(xiàn)。上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070738