近年來(lái)巨噬細(xì)胞在肺再生修復(fù)和纖維化發(fā)生中的作用引起了廣泛的關(guān)注。隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性被逐步揭示。1月20日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院席瑩課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports（《細(xì)胞報(bào)告》）上發(fā)表了題為“TWEAK-Fn14 signaling protects mice from pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast activation and recruiting pro-regenerative macrophages”的研究論文,揭示了TWEAK-Fn14信號(hào)通路在肺纖維化中的保護(hù)性作用，并發(fā)現(xiàn)肺部損傷后單核來(lái)源的巨噬細(xì)胞被招募進(jìn)入肺組織，隨著時(shí)間和空間的演進(jìn)這些細(xì)胞在損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著促炎、促纖維化、促組織再生的作用。

肺纖維化是一種慢性進(jìn)展性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，導(dǎo)致氣體交換功能喪失。肺纖維化中最常見(jiàn)的一類(lèi)是特發(fā)性肺纖維化（IPF），該病的中位生存期只有2-3年。目前IPF的治療手段局限于肺移植和抗纖維化藥物的使用。肺移植因?yàn)楣w有限、價(jià)格昂貴而阻礙了其廣泛的應(yīng)用。而FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)藥物，吡非尼酮和尼達(dá)尼布，只能減緩該疾病的進(jìn)展。因此，深入理解IPF的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)已經(jīng)成為迫切需求。

研究人員利用CellChat分析已發(fā)表的IPF病人單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)TWEAK-Fn14信號(hào)通路顯著上調(diào)。Fn14是最小的TNF受體超家族成員，是由129個(gè)氨基酸組成的I型跨膜蛋白。TWEAK是TNF超家族成員，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面Fn14，調(diào)控包括增殖、遷移、分化、凋亡、血管生成和炎癥反應(yīng)等多種細(xì)胞活動(dòng)。纖維化肺組織中，Fn14表達(dá)量增加，主要表達(dá)在激活的成纖維細(xì)胞中。TWEAK-Fn14 信號(hào)通路一方面降低成纖維細(xì)胞的TGFβ信號(hào)活性，抑制成纖維細(xì)胞的激活和細(xì)胞外基質(zhì)合成；另一方面激活成纖維細(xì)胞的NF-κB活性，誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)，進(jìn)而招募單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞進(jìn)入肺中（圖1）。因此，Fn14基因敲除小鼠表現(xiàn)為更嚴(yán)重的肺纖維化，細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，巨噬細(xì)胞數(shù)量減少。

圖1. TWEAK/Fn14信號(hào)通路在肺纖維化中的作用

通過(guò)對(duì)肺纖維化模型中巨噬細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)Fn14敲除后，巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少，尤其是一群介于肺泡巨噬細(xì)胞（AM）和間質(zhì)巨噬細(xì)胞(IM)之間的巨噬細(xì)胞（命名為IntermM）大量減少，說(shuō)明Fn14敲除不僅減少了巨噬細(xì)胞的招募，也抑制了其分化進(jìn)程。IntermM和AM一樣可以促進(jìn)肺泡類(lèi)器官的形成，說(shuō)明其具有促進(jìn)肺再生修復(fù)的功能。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，被招募進(jìn)入肺部的巨噬細(xì)胞會(huì)經(jīng)過(guò)促炎（MHCII^hi IM）、促纖維化（SPP1^hi IM）最終向促再生修復(fù)（IntermM和 AM）的巨噬細(xì)胞演化?？偟膩?lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)TWEAK-Fn14信號(hào)通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的互作，在肺纖維化中發(fā)揮保護(hù)性作用。

上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院2022級(jí)博士生劉莉和吳佩為論文的共同第一作者。共同通訊作者包括上科大生命學(xué)院席瑩教授、南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授、上海肺科醫(yī)院劉修誠(chéng)教授和上海華東醫(yī)院沈曉詠教授。上海科技大學(xué)為第一完成單位。

文章鏈接：DOI: 10.1016/j.celrep.2024.115220