近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李磊課題組在國(guó)際期刊《自噬》 (Autophagy)發(fā)表了題為“Heat-shock chaperone HSPB1 mitigates poly-glycine-induced neurodegeneration via restoration of autophagic flux”的研究論文，報(bào)道了CGG重復(fù)序列擴(kuò)增導(dǎo)致神經(jīng)退行的新機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了一種治療的新策略。

人類(lèi)基因組中存數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的短串聯(lián)重復(fù)位點(diǎn)，位于基因組的啟動(dòng)子、編碼區(qū)以及非編碼區(qū)(UTR)。目前研究發(fā)現(xiàn)了超50種短串聯(lián)重復(fù)序列 (Short tandem repeats, STRs) 的異常擴(kuò)增導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，如CAG重復(fù)導(dǎo)致的亨廷頓病 (Huntington disease) 及C9ORF72基因GGGGCC重復(fù)引發(fā)的肌萎縮側(cè)索硬化癥 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 等。

近年來(lái)，5’UTR區(qū)CGG重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)疾病的發(fā)現(xiàn)逐漸增多，以東亞人群高發(fā)的神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病 (Neuronal intranuclear inclusion disease, NIID) 以及眼咽遠(yuǎn)端肌病 (Oculopharyngodistal myopathy, OPDM) 等為代表。其中93%-100%的東亞NIID患者存在NOTCH2NLC基因CGG重復(fù)異常擴(kuò)增，并通過(guò)上游開(kāi)放閱讀框 (uORF) 翻譯產(chǎn)生含多聚甘氨酸 (poly-G) 的uN2CpolyG蛋白。然而，LRP12、GIPC1等同樣攜帶5’UTR區(qū)CGG重復(fù)擴(kuò)增的基因缺乏經(jīng)典AUG起始密碼子，其病理機(jī)制尚未闡明，且poly-G蛋白如何導(dǎo)致神經(jīng)元特異性損傷仍存在關(guān)鍵空白。

本研究首次揭示了poly-G聚集體通過(guò)“劫持”自噬受體 (如SQSTM1/p62) ，干擾細(xì)胞自噬通路的激活，導(dǎo)致毒性蛋白清除障礙，最終引發(fā)神經(jīng)元死亡的致病機(jī)制。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的小分子熱休克蛋白HSPB1能夠逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了全新思路。

圖1. HSPB1改善poly-G小鼠導(dǎo)致的神經(jīng)退行示意圖

本文第一作者為上?？萍即髮W(xué)李磊課題組博士研究生丁寧和宋怡杰，李磊研究員為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位和通訊單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2466144