胡曉龍，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2023級(jí)博士研究生，導(dǎo)師華甜教授。榮獲2024年博士研究生國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金，2024年上?？萍即髮W(xué)“三好學(xué)生”。2024年5月以共同第一作者身份在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表研究論文。

從萬(wàn)千選擇中，你為什么選擇了探索生命這條道路？

我對(duì)自然與生命始終懷有深深的熱愛(ài)與敬畏。童年時(shí)，《動(dòng)物世界》中自由翱翔的飛鷹、搏擊風(fēng)浪的游魚(yú)、馳騁原野的雄獅，無(wú)不令年幼的我心馳神往。此時(shí)在我看來(lái)，生物即動(dòng)物，而動(dòng)物讓世界變得豐富多彩。這份純粹的熱愛(ài)，促使我在高考志愿欄鄭重寫(xiě)下"生物科學(xué)"。隨著學(xué)識(shí)的積累與視野的開(kāi)闊，我對(duì)生命的認(rèn)知逐漸突破形態(tài)的桎梏——從微觀(guān)分子到宏觀(guān)系統(tǒng)，從結(jié)構(gòu)解析到功能闡釋?zhuān)剿魃举|(zhì)、詮釋科學(xué)美學(xué)成為我新的追求。正是這份升華的認(rèn)知，引領(lǐng)我踏入上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)殿堂，最終成為華甜和劉志杰教授科研團(tuán)隊(duì)的一員。

在科研啟蒙階段，你有哪些重要經(jīng)歷和選擇？

我的課題主要是華甜和劉志杰兩位教授共同指導(dǎo)的。兩位教授的言傳身教為我的科研道路點(diǎn)亮了明燈。初次課題討論時(shí)，兩位導(dǎo)師眼中躍動(dòng)的科研熱忱深深感染了我。經(jīng)過(guò)深入探討和導(dǎo)師的指引，我最終選定G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs）家族中的人源苦味受體作為研究方向。這類(lèi)主要分布于舌部味蕾的受體，通過(guò)感知苦味物質(zhì)觸發(fā)防御性生理反應(yīng)，在人類(lèi)進(jìn)化史上扮演著至關(guān)重要的生存衛(wèi)士——因其識(shí)別的苦味物質(zhì)多與毒性相關(guān)，這種預(yù)警機(jī)制幫助人類(lèi)規(guī)避了無(wú)數(shù)生存危機(jī)。

在苦味受體家族中，存在一個(gè)特殊的受體，即苦味受體14（TAS2R14），它特殊之處在于，TAS2R14是整個(gè)家族中識(shí)別化合物能力最為廣泛的受體，占整個(gè)家族能夠識(shí)別化合物總和的1/3以上。這一特點(diǎn)提示了TAS2R14與眾不同的地位。同時(shí)TAS2R14異位表達(dá)（Ectopic Expression，基因表達(dá)于非正常表達(dá)的組織與細(xì)胞）于人體的呼吸道和消化道等。呼吸道平滑肌上表達(dá)的TAS2R14能夠通過(guò)被激活促進(jìn)氣道的松弛，從而TAS2R14被認(rèn)為能夠在哮喘、慢性阻塞性肺?。?/span>COPD）以及呼吸道感染中作為潛在的藥物靶點(diǎn)。用華老師和劉老師的話(huà)來(lái)說(shuō)，TAS2R14的研究兼具科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。

在研究 TAS2R14 的過(guò)程中你遇到了哪些困難，又是如何解決的？

科研之路從無(wú)坦途。在iHuman研究所的探索中，我經(jīng)歷了兩次重要的認(rèn)知躍遷。

首次“覺(jué)醒”源于理想與現(xiàn)實(shí)的碰撞。初入實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我憧憬著如達(dá)爾文創(chuàng)立進(jìn)化論、孟德?tīng)柊l(fā)現(xiàn)遺傳定律般的重大突破，卻在頻繁的實(shí)驗(yàn)失敗中逐漸領(lǐng)悟：達(dá)爾文環(huán)球考察歷時(shí)五載，孟德?tīng)柾愣箤?shí)驗(yàn)堅(jiān)守八秋，好的發(fā)現(xiàn)從來(lái)都是智慧與耐力的結(jié)晶。每當(dāng)實(shí)驗(yàn)陷入困境，童年記憶中的飛鷹、游魚(yú)、雄獅便會(huì)浮現(xiàn)腦?！@些生命圖騰提醒我：科研如同拾貝，需以赤子之心欣賞過(guò)程之美。自此，我學(xué)會(huì)在重復(fù)中沉淀，在失敗中精進(jìn)，完成了從急功近利到腳踏實(shí)地的蛻變。

第二次突破來(lái)自方法論的重構(gòu)?？茖W(xué)研究是一項(xiàng)創(chuàng)造性的工作，時(shí)常會(huì)遇見(jiàn)到非“蠻力”能解決的問(wèn)題。我在TAS2R14的研究過(guò)程中，遇到過(guò)非常多的問(wèn)題。例如苦味受體TAS2R14與Gi1復(fù)合物以及TAS2R14與Ggustducin復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析過(guò)程中，冷凍電鏡樣品存在取向偏好和樣品復(fù)合物不穩(wěn)定的問(wèn)題，這些問(wèn)題提高了樣品純化、數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)處理的難度，常常導(dǎo)致得到的TAS2R14-G蛋白復(fù)合物的電子密度不夠完整，難以得到良好的具備生物學(xué)意義的模型。GPCR復(fù)合物樣品不夠穩(wěn)定，以及電鏡樣品具有取向偏好的問(wèn)題也是困擾學(xué)界的難題。為了在特定的課題中有效解決這個(gè)問(wèn)題，我著手從整理目前的前沿研究文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)方法開(kāi)始，通過(guò)實(shí)踐，我發(fā)現(xiàn)TAS2R14在不同的配體和配體濃度條件下，TAS2R14與G蛋白復(fù)合物具有顯著不同的生化結(jié)果。

在實(shí)驗(yàn)室工作

此外，我還發(fā)現(xiàn)TAS2R14與不同G蛋白結(jié)合狀態(tài)下具有不同的取向偏好程度，不同的輝光放電方式對(duì)于成像的樣品取向產(chǎn)生影響?；谝陨系睦碚摵蛯?shí)踐經(jīng)驗(yàn)，我從質(zhì)粒的設(shè)計(jì)、冷凍樣品的不同制備方式、樣品的多種數(shù)據(jù)收集方式和引入新的數(shù)據(jù)處理方式開(kāi)始，一點(diǎn)點(diǎn)靠近這個(gè)問(wèn)題的“終極答案”。最終，在2024年1月，我成功拿到了多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)下非常穩(wěn)定的TAS2R14-Gi1和TAS2R14-Ggustducin復(fù)合物，并解析了TAS2R14與下游G蛋白Gi1、Ggustducin在不同配體、不同濃度結(jié)合狀態(tài)下的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而建立出科學(xué)模型?；谠撃Ｐ停宜诘目蒲袌F(tuán)隊(duì)對(duì)TAS2R14特殊的多配體結(jié)合模式和跨膜螺旋6（TM6）特定的擺動(dòng)模型做出了結(jié)構(gòu)和功能上的獨(dú)特解釋?zhuān)⒋龠M(jìn)了TAS2R14在哮喘等呼吸道疾病治療過(guò)程中的成靶過(guò)程。這項(xiàng)成果于2024年5月發(fā)表于國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上。

團(tuán)隊(duì)合影

在科研道路上有怎樣的感悟和對(duì)未來(lái)的展望？

我始終珍藏著童年時(shí)期對(duì)自然界的那份純粹熱愛(ài)與無(wú)限憧憬。正如歌詞所唱：“黑夜過(guò)去，地平線(xiàn)上，我就是那道光，溫暖自己也給人力量?！边@份對(duì)生命奧秘的執(zhí)著探索，已悄然轉(zhuǎn)化為我科研道路上的精神燈塔。在實(shí)驗(yàn)室里，我不僅追求科學(xué)發(fā)現(xiàn)的突破，更致力于將這份對(duì)生命科學(xué)的熱情傳遞給下一代。在向年輕學(xué)子們展示實(shí)驗(yàn)室的奇妙世界、分享科研探索的點(diǎn)滴故事時(shí)，我總能從孩子們眼中捕捉到那熟悉的光芒——那正是我年少時(shí)在《動(dòng)物世界》前閃爍的好奇之光。這一刻，我深深體會(huì)到科學(xué)傳承的真諦：不僅是知識(shí)的傳遞，更是對(duì)未知的敬畏、對(duì)真理的追求以及對(duì)生命的熱愛(ài)和延續(xù)。

在實(shí)驗(yàn)室里科研學(xué)習(xí)

回首五年的求學(xué)生涯，我始終認(rèn)為興趣和責(zé)任是讓我來(lái)到上海科技大學(xué)最大的原因。這段旅程不僅是對(duì)科學(xué)真理的追尋，更是對(duì)自我價(jià)值的深度探索。在iHuman研究所的日日夜夜，從最初對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的懵懂認(rèn)知，到如今能夠獨(dú)立開(kāi)展GPCR研究，每一步都凝聚著導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)與同窗的真誠(chéng)相助。特別是在TAS2R14課題攻堅(jiān)階段，那些反復(fù)實(shí)驗(yàn)的深夜、激烈討論的午后、突破瓶頸的瞬間，都已成為我科研生涯中最珍貴的記憶。這段經(jīng)歷讓我深刻理解到：科研不僅是智力的較量，更是心力的修行；創(chuàng)新不僅需要專(zhuān)業(yè)積累，更需要跨學(xué)科視野。

展望未來(lái)，我將繼續(xù)秉持“格物致知”的初心，在GPCR研究領(lǐng)域深耕細(xì)作，為人類(lèi)健康事業(yè)貢獻(xiàn)綿薄之力。同時(shí)，我也期待能將這份科研熱情傳遞給更多年輕學(xué)子，讓科學(xué)之光照亮更多追夢(mèng)者的前行之路。