近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院蓋景鵬課題組與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰課題組在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》(Cell Discovery) 發(fā)表了題為“Structural basis for catalytic mechanism of human phosphatidylserine synthase 1”的研究論文。該研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了磷脂酰絲氨酸合酶 1(PSS1)在無(wú)底物結(jié)合狀態(tài)、與鈣離子結(jié)合狀態(tài)，以及與鈣離子和絲氨酸結(jié)合狀態(tài)下的三維結(jié)構(gòu)，揭示了磷脂酰絲氨酸合酶1的催化合成機(jī)制，為Lenz-Majewski綜合癥的致病機(jī)制研究和治療策略的開(kāi)發(fā)提供了新的方向。

磷脂酰絲氨酸（PS）是細(xì)胞膜的重要組分和信號(hào)分子，在眾多細(xì)胞過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，如細(xì)胞凋亡、病毒內(nèi)化和膽固醇運(yùn)輸。在哺乳動(dòng)物中，PS的從頭合成由兩種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜酶介導(dǎo)：磷脂酰絲氨酸合成酶1 （PSS1）和磷脂酰絲氨酸合成酶2 （PSS2）。這些酶通過(guò)鈣依賴(lài)性的堿基交換反應(yīng)催化L-絲氨酸取代磷脂酰膽堿（PC）或磷脂酰乙醇胺（PE）的頭基，最終合成PS。PSS1的功能獲得性突變可能導(dǎo)致PS的過(guò)度合成，從而引發(fā)一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病Lenz-Majewski綜合癥（LMS）?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為嚴(yán)重的智力發(fā)育遲滯、畸形、骨骼異常及其他多個(gè)器官和系統(tǒng)的損害。目前，LMS尚無(wú)有效治療方法。因此，深入闡明PSS1的催化機(jī)制，對(duì)于治療該疾病至關(guān)重要。

本文解析了以二聚體形式存在的PSS1結(jié)構(gòu)，并揭示了其催化機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)每個(gè)PSS1單體內(nèi)均結(jié)合有八個(gè)內(nèi)源性脂質(zhì)分子，包括五個(gè)磷脂酰膽堿或磷脂酰乙醇胺、兩個(gè)磷脂酰絲氨酸，以及一個(gè)磷脂酰肌醇（PI）（圖1）。PSS1的核心結(jié)構(gòu)域位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一側(cè)，是催化活性中心所在。在催化反應(yīng)過(guò)程中，鈣離子與帶負(fù)電荷的口袋結(jié)合，穩(wěn)定了催化核心結(jié)構(gòu)。而催化殘基H172通過(guò)與L-絲氨酸和磷脂酰膽堿相互作用，促進(jìn)了堿基交換反應(yīng)，從而生成磷脂酰絲氨酸（圖2）。

圖1  PSS1的整體結(jié)構(gòu)

圖2 PSS1的催化機(jī)制

蓋景鵬課題組長(zhǎng)期致力于罕見(jiàn)遺傳病相關(guān)膜蛋白的分子機(jī)制研究。這項(xiàng)研究是繼闡明神經(jīng)性溶酶體貯積?。↙SD）致病基因HGSNAT的分子機(jī)理之后，再度取得的重要進(jìn)展。本次研究為罕見(jiàn)病領(lǐng)域的研究提供了新動(dòng)力，也為開(kāi)發(fā)治療相關(guān)疾病的藥物奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

上?？萍即髮W(xué)博士研究生寧瑩潔、中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生徐睿聲為本文共同第一作者；蓋景鵬、于杰為本文共同通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00775-3