近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡霽課題組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳晟課題組在神經(jīng)病學(xué)期刊《腦》(Brain)在線(xiàn)發(fā)表了題為“Parvalbumin neurons mediate neurological phenotypes of anti-NMDAR encephalitis”的研究論文，首次揭示了小清蛋白（Parvalbumin，PV）陽(yáng)性中間神經(jīng)元介導(dǎo)抗NMDAR腦炎認(rèn)知障礙的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為抗NMDAR腦炎的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。  

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis, AE）的概念源于對(duì)傳統(tǒng)“病毒性腦炎”的重新認(rèn)知。20世紀(jì)60年代，學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分腦炎患者對(duì)免疫治療敏感，但機(jī)制未明。2007年，何塞普·達(dá)爾莫（Josep Dalmau）團(tuán)隊(duì)在Annals of Neurology雜志上首次報(bào)道了一組年輕女性患者出現(xiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作和卵巢畸胎瘤，這些患者的腦脊液中檢測(cè)到抗NMDAR抗體，命名為抗NMDAR抗體腦炎。這一發(fā)現(xiàn)成為AE研究的里程碑，標(biāo)志著AE作為一個(gè)獨(dú)立疾病實(shí)體的正式確認(rèn)。但AE的免疫與神經(jīng)環(huán)路機(jī)制尚不完全清楚，為精準(zhǔn)診療帶來(lái)挑戰(zhàn)。

為了進(jìn)一步探索抗NMDAR抗體作為“責(zé)任抗體”導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制，本研究建立了抗NMDAR抗體腦炎的被動(dòng)免疫模型。本研究將患者來(lái)源的anti-NMDAR IgG注入小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)連續(xù)7天，小鼠會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似臨床的認(rèn)知障礙癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，anti-NMDAR IgG特異性損傷mPFC的小清蛋白陽(yáng)性（Parvalbumin+，PV+）神經(jīng)元，導(dǎo)致其細(xì)胞形態(tài)損傷、興奮性降低、突觸傳遞功能減弱，以及低伽馬波段神經(jīng)振蕩異常。通過(guò)光遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)技術(shù)激活mPFC PV神經(jīng)元，anti-NMDAR IgG誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙可以被逆轉(zhuǎn)。值得注意的是，本研究在海馬體中也觀(guān)察到類(lèi)似mPFC PV神經(jīng)元的變化，表明anti-NMDAR IgG對(duì)PV神經(jīng)元的影響具有廣泛性。

當(dāng)前對(duì)AE的神經(jīng)致病機(jī)制的理解仍面臨諸多挑戰(zhàn)和復(fù)雜性，本研究從神經(jīng)環(huán)路的視角首次闡明了PV+神經(jīng)元在抗NMDAR腦炎相關(guān)認(rèn)知障礙中的關(guān)鍵作用，為未來(lái)進(jìn)一步探索AE的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及精準(zhǔn)干預(yù)奠定了新的理論基礎(chǔ)。

圖1 PV神經(jīng)元調(diào)節(jié)抗NMDAR腦炎抗體導(dǎo)致認(rèn)知障礙示意圖

該論文的第一作者為上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院博士后封一帆，他是上科大首屆本科生，本科畢業(yè)后一直在胡霽課題組進(jìn)行碩博學(xué)習(xí)和博士后訓(xùn)練。生命學(xué)院2023屆碩士畢業(yè)生曾子珂及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士畢業(yè)生倪優(yōu)為該論文的共同第一作者。上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院胡霽教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳晟教授、上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院朱曉娜副研究員為共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

文章鏈接：https://doi.org/10.1093/brain/awae374