3月17日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王皞鵬課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦課題組、美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dario Vignali課題組、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院孔燕課題組及百濟(jì)神州沈志榮團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線(xiàn)發(fā)表研究論文，首次闡明了免疫檢查點(diǎn)LAG3受體激活的分子開(kāi)關(guān)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)了基于功能性生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)體系，為靶向免疫檢查點(diǎn)的精準(zhǔn)治療提供了新策略。

免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞表面的抑制性受體，腫瘤可通過(guò)激活這些受體來(lái)抑制T細(xì)胞功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除這種抑制作用，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫響應(yīng)，相關(guān)研究曾獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。繼PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向藥物于2022年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為第三個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)藥物，標(biāo)志著腫瘤免疫治療的又一次重要進(jìn)展。

與其他免疫檢查點(diǎn)療法類(lèi)似，LAG3免疫療法的臨床響應(yīng)率仍然不高，僅有部分患者從中獲益。如何精準(zhǔn)篩選可能獲益的患者群體成為當(dāng)前急需突破的臨床瓶頸。破解這一難題需要對(duì)LAG3的作用機(jī)制有深入的認(rèn)識(shí)。然而，自1990年LAG3被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其配體結(jié)合如何觸發(fā)LAG3受體活化的分子機(jī)制一直不清楚，成為困擾該領(lǐng)域多年的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

為探究LAG3受體的激活機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白質(zhì)譜技術(shù)對(duì)LAG3蛋白的翻譯后修飾（PTM）進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)LAG3受體結(jié)合配體后，其K498位點(diǎn)發(fā)生快速多泛素化修飾。這種泛素化修飾不會(huì)介導(dǎo)LAG3的降解，反而對(duì)LAG3的功能具有關(guān)鍵作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，這一泛素化修飾是開(kāi)啟LAG3免疫抑制功能的分子開(kāi)關(guān)：在靜息狀態(tài)時(shí)，LAG3的胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)域被埋藏在細(xì)胞膜中，隔離信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；當(dāng)配體與LAG3受體結(jié)合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內(nèi)信號(hào)域從細(xì)胞膜中釋放出來(lái)，從而有效激活LAG3的免疫檢查點(diǎn)功能（圖1）。這種由泛素化介導(dǎo)的埋藏-釋放動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，揭示了一種全新的受體活化方式。

圖1. 免疫檢查點(diǎn)LAG3受體的激活機(jī)制示意圖

基于上述LAG3激活機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種新型的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。結(jié)果表明，這種表征LAG3受體激活狀態(tài)的功能性生物標(biāo)志物（Functionality Biomarker）較傳統(tǒng)的單一表征LAG3表達(dá)的生物標(biāo)志物（Expression Biomarker）有非常顯著的優(yōu)勢(shì)：在臨床研究中，功能性生物標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確區(qū)分治療獲益人群，其表達(dá)水平在獲益組較非獲益組升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，傳統(tǒng)表達(dá)生物標(biāo)志物僅顯示出6.5倍的差異且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖2. 表征LAG3功能的生物標(biāo)記物可預(yù)測(cè)LAG3藥物療效

上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院博士后姜勇、2025屆博士畢業(yè)生戴安冉、2022級(jí)博士研究生黃雨薇、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李華博士與美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院崔健博士為論文的共同第一作者。上?？萍即髮W(xué)常任副教授王皞鵬、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員、美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dario A.A. Vignali教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院孔燕教授以及百濟(jì)神州沈志榮博士為論文的共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為該論文的第一完成單位。

論文名稱(chēng)：Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0