近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李劍峰課題組在國(guó)際期刊《先進(jìn)科學(xué)》 (Advanced Science)發(fā)表了題為“Lung-specific mRNA Delivery by Ionizable Lipids with Defined Structure-function Relationship and Unique Protein Corona Feature”的研究論文，報(bào)道了肺靶向固體脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)設(shè)計(jì)新規(guī)則，同時(shí)揭示了蛋白冠中富含 RGD 序列的蛋白質(zhì)在肺靶向遞送中的關(guān)鍵作用，為肝外靶向LNPs的設(shè)計(jì)提供新策略。

mRNA藥物作為一種新興的藥物類(lèi)型，通過(guò)遞送載體可以將體外合成的mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)，合成特定的治療性蛋白用于疾病的治療或者預(yù)防。與傳統(tǒng)療法相比，具有設(shè)計(jì)靈活、生成快速和安全性高的優(yōu)點(diǎn)，在傳染病、腫瘤疫苗和罕見(jiàn)病等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。LNPs是mRNA遞送最有潛力的載體之一，盡管肝臟靶向的LNPs已被用于多款藥物，但是肝外組織高特異性的、安全的遞送系統(tǒng)還處于早期研究階段，缺乏明確的肝外靶向LNPs設(shè)計(jì)規(guī)則。因此，研究肝外靶向遞送LNPs的設(shè)計(jì)規(guī)則和靶向機(jī)制，對(duì)于肝外靶向遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)及其在非肝疾病上的應(yīng)用至關(guān)重要。

針對(duì)這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)選定了LNPs中最關(guān)鍵的組分之一可電離脂質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)與合成，深入探究構(gòu)-效關(guān)系。對(duì)可電離脂質(zhì)的頭部胺和尾部的結(jié)構(gòu)、尾部的數(shù)量和碳鏈長(zhǎng)度進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)可電離脂質(zhì)的尾部數(shù)量對(duì)器官靶向性起到?jīng)Q定性的作用，含三條尾部骨架的可電離脂質(zhì)展現(xiàn)出優(yōu)異的肺靶向性；對(duì)頭部和尾部結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，可電離脂質(zhì)頭部上的N-甲基和尾部結(jié)構(gòu)上的羥基對(duì)肺靶向遞送效率也有影響。最終確定了一種以三條鏈為骨架，頭部攜帶N-甲基、尾部攜帶羥基的可電離脂質(zhì)具有最佳的肺靶向遞送效率。安全性進(jìn)行評(píng)估結(jié)果顯示，與經(jīng)典方法構(gòu)建的肺靶向遞送系統(tǒng)相比，利用新開(kāi)發(fā)的肺靶向可電離脂質(zhì)構(gòu)建的LNPs用于遞送mRNA，效率和安全性均更高。

研究接著選定了不同器官靶向能力的LNPs，系統(tǒng)分析了這些LNPs表面吸附的蛋白冠 “指紋圖譜”，結(jié)果表明，除了廣泛報(bào)道的玻連蛋白（vitronectin）外，其他富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列的蛋白，如纖維蛋白原（fibrinogen）和纖連蛋白（fibronectin）等蛋白豐度也顯著增加。RGD片段通常作為細(xì)胞外和血液基質(zhì)中黏附蛋白的細(xì)胞識(shí)別位點(diǎn)。這一結(jié)果揭示了富含RGD片段的蛋白與LNPs的肺靶向遞送具有潛在的關(guān)聯(lián)。

本研究提出了全新的肺靶向可電離脂質(zhì)設(shè)計(jì)規(guī)則，同時(shí)揭示了富含RGD片段的蛋白對(duì)LNPs肺靶向遞送的重要作用，為新型肺靶向遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和肺靶向遞送的機(jī)制探究提供了新思路。

圖：肺靶向LNPs的設(shè)計(jì)及介導(dǎo)LNPs肺靶向遞送關(guān)鍵蛋白的示意圖。

本文第一作者為上海科技大學(xué)李劍峰課題組助理研究員何小燕、博士生曹燕和碩士生王潤(rùn)元，李劍峰教授為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位和通訊單位。

文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416525