近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高冠軍課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《基因組生物學(xué)》(Genome Biology）上發(fā)表題為“Recruitment and rejoining of remote double-strand DNA breaks for enhanced and precise chromosome editing”的研究論文，提出一種全新的染色體編輯策略——同源重組介導(dǎo)的重排 (HRMR)，為染色體層面的精準(zhǔn)基因組編輯提供了強(qiáng)大的新工具。這一技術(shù)為解決染色體重排的核心難題開(kāi)辟了新方向。
染色體重排（如易位、倒位和大片段缺失）是許多遺傳疾病和癌癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。然而，在體外模擬這些復(fù)雜的染色體重排事件面臨巨大挑戰(zhàn)，在實(shí)現(xiàn)高效率和高精準(zhǔn)度方面尤為突出。傳統(tǒng)的基因編輯方法（如非同源末端連接NHEJ）在處理染色體斷裂時(shí)效率較低且錯(cuò)誤率較高，限制了其在精準(zhǔn)染色體重排工程中的應(yīng)用。
本研究開(kāi)發(fā)的HRMR策略基于同源重組（HR）原理，通過(guò)引入同源供體模板，促進(jìn)染色體斷裂末端的靠近與精準(zhǔn)修復(fù)，顯著提升了染色體重排的效率和精準(zhǔn)度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與傳統(tǒng)NHEJ方法相比，HRMR的染色體重排效率提高了80倍，其中超過(guò)95%的重排事件通過(guò)同源重組完成，展現(xiàn)了極高的編輯精確性。
本研究中，HRMR顯著提高了染色體重排的編輯效率，例如在模擬慢性粒細(xì)胞白血病（CML）相關(guān)的費(fèi)城染色體易位（BCR/ABL1）時(shí)，其效率比傳統(tǒng)方法高出20倍。同時(shí)，HRMR在多種細(xì)胞類(lèi)型（如HEK293T、Hela細(xì)胞、人類(lèi)胚胎干細(xì)胞）以及多個(gè)基因位點(diǎn)上均表現(xiàn)出卓越的編輯效率，適用于隨機(jī)和疾病相關(guān)的染色體重排。此外，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化供體模板設(shè)計(jì)、引入核定位信號(hào)以及抑制NHEJ關(guān)鍵蛋白，進(jìn)一步提升了HRMR的效率和精準(zhǔn)度。HRMR不僅適用于癌癥等疾病的建模，還為染色體水平的基因治療提供了新思路，特別是在糾正費(fèi)城染色體等致病性染色體異常方面，展現(xiàn)了潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
HRMR介導(dǎo)的染色體易位
上海科技大學(xué)博士生王明耀、碩士畢業(yè)生付鵬沖、碩士生陳梓恒、博士畢業(yè)生王向南為本文共同第一作者。高冠軍和張雪迪（原課題組副研究員）為本文的共同通訊作者，生命學(xué)院馬涵慧為該項(xiàng)研究工作提供了支持和幫助。上海科技大學(xué)為論文的第一完成單位。
論文標(biāo)題：Recruitment and rejoining of remote double-strand DNA breaks for enhanced and precise chromosome editing
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