近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院華甜課題組與生命學(xué)院沈偉課題組合作在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上發(fā)表了題為“Structural basis of oligomerization-modulated activation and autoinhibition of orphan receptor GPR3”的研究論文。該研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了GPR3在單體、二聚體狀態(tài)下與G蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，以及GPR3非激活態(tài)的二聚體結(jié)構(gòu)，首次揭示二聚化調(diào)控的受體激活和自抑制的獨(dú)特分子機(jī)制，為靶向GPR3的阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）和脂肪代謝相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供了全新視角。

GPR3是class A家族孤兒受體，因其在Gs信號(hào)通路中具有高本底活性而備受關(guān)注。研究表明，GPR3在阿爾茨海默癥中通過(guò)促進(jìn)淀粉樣蛋白（Aβ）的生成參與調(diào)控病理進(jìn)程，在脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。然而，其高本底活性及細(xì)胞信號(hào)調(diào)控的分子機(jī)制仍存爭(zhēng)議。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了GPR3在不同狀態(tài)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，首次捕捉到其單體與二聚體共存的狀態(tài)（圖1）。結(jié)果顯示，GPR3二聚體通過(guò)跨膜螺旋5（TM5）形成廣泛的二聚體界面，其結(jié)合界面面積遠(yuǎn)超其它c(diǎn)lass A GPCR二聚體結(jié)構(gòu)（如APJR）。進(jìn)一步分析表明，在二聚體中，僅一個(gè)受體與G蛋白結(jié)合，另一個(gè)受體則通過(guò)胞內(nèi)環(huán)ICL3的構(gòu)象變化阻礙G蛋白結(jié)合，揭示了“二聚化介導(dǎo)自抑制”的新機(jī)制。此外，研究者還在GPR3的正構(gòu)口袋中觀(guān)察到長(zhǎng)管狀電子密度，提示脂質(zhì)分子可能作為內(nèi)源性配體調(diào)節(jié)其活性。

該研究不僅揭示了GPR3的激活與自抑制機(jī)制，還通過(guò)細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了二聚體在生理狀態(tài)下的存在，為闡明孤兒受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)動(dòng)態(tài)調(diào)控提供了理論基礎(chǔ)?；诮Y(jié)構(gòu)的突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了關(guān)鍵殘基在二聚體界面形成和信號(hào)傳遞中的功能，為開(kāi)發(fā)靶向GPR3的激動(dòng)劑或抑制劑奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，未來(lái)或可通過(guò)調(diào)控GPR3寡聚狀態(tài)干預(yù)AD進(jìn)程或脂肪代謝。

GPR3與GPR6、GPR12同屬一類(lèi)受體，均與內(nèi)源性大麻素受體（CB1/CB2）高度同源。此前研究多關(guān)注其單體形式，此次發(fā)現(xiàn)的二聚化功能為孤兒受體信號(hào)調(diào)控的多樣性提供了重要補(bǔ)充。這也是華甜課題組對(duì)潛在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相關(guān)孤兒受體的系列研究中的又一突破。

圖1. GPR3的二聚化和自抑制分子機(jī)制展示圖

上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2022級(jí)博士研究生常浩和iHuman研究所副研究員李瀟婷為共同第一作者，上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院常任副教授沈偉和iHuman研究所研究員、生命學(xué)院助理教授華甜為共同通訊作者。該工作得到上科大生物電鏡平臺(tái)和其他平臺(tái)的支持，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725002499?via%3Dihub