近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院Tomoyasu Sugiyama課題組在國(guó)際期刊《普洛斯遺傳學(xué)》(PLOS Genetics)上發(fā)表了題為“The nuclear poly(A)-binding protein Pab2/PABPN1 promotes heterochromatin assembly through the formation of Pab2 nuclear condensates”的研究論文，報(bào)道了核多聚腺苷酸結(jié)合蛋白Pab2（PABPN1的同源物）在裂殖酵母Schizosaccharomyces japonicus中促進(jìn)異染色質(zhì)組裝的分子機(jī)制。

異染色質(zhì)是一種緊密壓縮的DNA形式，對(duì)維持基因組穩(wěn)定性、調(diào)控基因表達(dá)以及確保細(xì)胞分裂過(guò)程中染色體正確分離具有關(guān)鍵作用。盡管其重要性已被廣泛認(rèn)可，但關(guān)于異染色質(zhì)形成的分子機(jī)制仍未完全闡明。在真核細(xì)胞中，異染色質(zhì)以特定的組蛋白修飾為標(biāo)志，例如組蛋白H3第9位賴(lài)氨酸的甲基化（H3K9me），這種修飾會(huì)招募HP1等蛋白以建立轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)。異染色質(zhì)組裝的失調(diào)與基因組不穩(wěn)定性、發(fā)育障礙和癌癥密切相關(guān)。雖然RNA干擾（RNAi）通路在異染色質(zhì)形成中的作用已被深入研究，但最新證據(jù)表明，RNA結(jié)合蛋白和相分離現(xiàn)象可能同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，這些過(guò)程如何協(xié)同作用以組裝異染色質(zhì)，尤其是在著絲粒等重復(fù)DNA區(qū)域，目前仍不明確。此外，不同物種間異染色質(zhì)調(diào)控的差異性，也使得確立保守分子機(jī)制的研究面臨挑戰(zhàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，Pab2通過(guò)其RNA識(shí)別結(jié)構(gòu)域（RRM）和內(nèi)在無(wú)序區(qū)域（IDR）形成核凝聚體，這些凝聚體能夠結(jié)合來(lái)自著絲粒的非編碼RNA。Pab2的缺失導(dǎo)致著絲粒區(qū)域的組蛋白H3 Lys9二甲基化和三甲基化（H3K9me2/3）顯著減少，這是異染色質(zhì)的標(biāo)志性修飾。此外，Pab2通過(guò)與兩個(gè)RNA結(jié)合蛋白R(shí)ed5和Rmn1的相互作用，促進(jìn)了異染色質(zhì)關(guān)鍵因子Clr4（組蛋白H3 Lys9甲基轉(zhuǎn)移酶）和Mit1（染色質(zhì)重塑因子）在著絲粒區(qū)域的招募。

圖：Schizosaccharomyces japonicus中Pab2介導(dǎo)的異染色質(zhì)組裝模型

本研究不僅揭示了Pab2在異染色質(zhì)組裝中的新功能，還強(qiáng)調(diào)了RNA結(jié)合蛋白和相分離在這一過(guò)程中的重要性。結(jié)果表明，Pab2通過(guò)形成核凝聚體，為異染色質(zhì)因子的招募提供了一個(gè)微環(huán)境，從而促進(jìn)了異染色質(zhì)的組裝。這一發(fā)現(xiàn)為理解異染色質(zhì)形成的分子機(jī)制提供了新的視角，并可能為相關(guān)疾病的治療提供新的思路。未來(lái)將進(jìn)一步探索Pab2凝聚體的動(dòng)態(tài)特性及其與異染色質(zhì)域的關(guān)系，并研究Red5和Rmn1在Pab2復(fù)合體中的具體作用。此外，研究團(tuán)隊(duì)還將探討多聚腺苷酸化在異染色質(zhì)組裝中的作用，以及Pab2在其他物種中的功能保守性。

本文第一作者為上?？萍即髮W(xué)Tomoyasu Sugiyama課題組博士后劉子月，Tomoyasu Sugiyama教授為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位和通訊單位。

文章鏈接DOI：https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011647