過(guò)氧化物酶體（peroxisome）是人類(lèi)細(xì)胞的關(guān)鍵代謝細(xì)胞器之一，在脂質(zhì)代謝和維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。 過(guò)氧化物酶體的功能異常與腫瘤、糖尿病及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展密切相關(guān)，其穩(wěn)態(tài)在轉(zhuǎn)錄層面受到高度調(diào)控。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞中，PPAR轉(zhuǎn)錄因子家族的激活能誘導(dǎo)過(guò)氧物酶體的生成和增殖。PPAR激動(dòng)劑在臨床上被用來(lái)治療血脂異常和預(yù)防腦血管疾病。然而，細(xì)胞中是否有其他轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控過(guò)氧化物酶體的功能仍是未解之謎。

4月17日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院莊敏課題組在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）上在線(xiàn)發(fā)表題為“ZBTB17/MIZ1 promotes peroxisome biogenesis by transcriptional regulation of PEX13”的研究論文，首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子ZBTB17（又名MIZ1）通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEX13的表達(dá)，調(diào)控過(guò)氧化物酶體蛋白從細(xì)胞質(zhì)向過(guò)氧化物酶體內(nèi)部的轉(zhuǎn)運(yùn)及嘌呤代謝，為過(guò)氧化物酶體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制提供了新視角。

該論文中，研究人員構(gòu)建了能指征過(guò)氧化物酶體功能的雙熒光報(bào)告細(xì)胞系，通過(guò)CRISPR/Cas9和泛素連接酶sgRNA文庫(kù)來(lái)篩選人類(lèi)過(guò)氧化物酶體的調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)ZBTB17（MIZ1）在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)向過(guò)氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。獨(dú)立于其泛素連接酶活性，ZBTB17/MIZ1作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEX13的表達(dá)，從而影響過(guò)氧化物酶體中代謝酶的定位和過(guò)氧化物酶體的成熟。 此外，代謝組學(xué)分析表明，敲低ZBTB17或PEX13均導(dǎo)致嘌呤合成下調(diào)等相似代謝變化。該研究發(fā)現(xiàn)并闡明了ZBTB17通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)改變過(guò)氧化物酶體功能和核苷酸代謝的機(jī)制，為代謝性疾病和過(guò)氧化物酶體相關(guān)疾病治療提供了新的思路。

圖注：ZBTB17作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控一系列和過(guò)氧化物酶體相關(guān)的基因表達(dá)，含過(guò)氧化物酶體基質(zhì)中的多種代謝酶（如SCP2, ECH1等）和過(guò)氧化物酶體代謝酶的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEX13. PEX13是形成過(guò)氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)通道的重要結(jié)構(gòu)蛋白。GFP-SKL指征代謝酶的定位，ZBTB17的缺失使得PEX13表達(dá)下降，從而影響代謝酶的分布。

莊敏課題組博士研究生柳紅琴（現(xiàn)博士后）與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江課題組博士后陳曦為本論文共同第一作者。莊敏教授與朱正江研究員為該論文的共同通訊作者。該課題也得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院莊光磊研究員的大力支持。上海科技大學(xué)是該工作第一完成單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202407198