近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所華甜課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上發(fā)表了題為“Structural basis of β-glucopyranosides salicin recognition by a human bitter taste GPCR”的研究論文，首次解析人源苦味受體TAS2R16與天然苦味物質(zhì)水楊苷（salicin）及G蛋白復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了其特異性識(shí)別β-D-吡喃葡萄糖苷類(lèi)苦味化合物的分子機(jī)制，為苦味感知的基礎(chǔ)生物學(xué)問(wèn)題及潛在藥物開(kāi)發(fā)提供了重要理論依據(jù)。

苦味感知是人類(lèi)抵御有毒物質(zhì)的重要防御機(jī)制，由25種TAS2R家族受體介導(dǎo)，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）class T家族。其中，TAS2R16以其對(duì)β-D-吡喃葡萄糖苷類(lèi)化合物（如柳樹(shù)皮中的水楊苷、杏仁里的苦杏仁苷）的特異性識(shí)別而著稱(chēng)。水楊苷是阿司匹林的前體，具有抗炎作用，TAS2R16的異常激活還與口腔炎癥和癌癥相關(guān)。然而，TAS2R16如何精準(zhǔn)識(shí)別β-D-吡喃葡萄糖苷結(jié)構(gòu)并激活下游信號(hào)通路的分子機(jī)制一直未被闡明。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單顆粒冷凍電鏡技術(shù)成功解析了TAS2R16與水楊苷及G蛋白（gustducin、Gi1、Gi2）的復(fù)合物結(jié)構(gòu)（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)，水楊苷的β-D-葡萄糖苷環(huán)與受體中高度保守的色氨酸殘基（W85^3.32）形成π-π相互作用，其C4位羥基與E262^7.39形成關(guān)鍵氫鍵。進(jìn)一步的細(xì)胞水平突變實(shí)驗(yàn)和分子對(duì)接研究表明，糖苷鍵的β構(gòu)型以及吡喃葡萄糖環(huán)上C4位羥基的取向是配體激活受體的核心要素。α構(gòu)型糖苷鍵會(huì)與W85^3.32產(chǎn)生空間位阻，而吡喃糖環(huán)C4位羥基的差向異構(gòu)會(huì)破壞與E262^7.39的關(guān)鍵氫鍵，導(dǎo)致活性喪失，解釋了TAS2R16對(duì)β-D-吡喃葡萄糖苷的嚴(yán)格選擇性。

此外，本研究還揭示了TAS2R16通過(guò)class T家族保守的H^7.49S^7.50TSL^7.53和F^3.49Y^3.50C^3.51關(guān)鍵基序穩(wěn)定激活態(tài)構(gòu)象，并首次闡述了該受體與G蛋白gustducin和Gi的結(jié)合模式，為理解苦味受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多樣性提供了新線(xiàn)索。

該工作不僅深化了對(duì)苦味感知分子機(jī)制和苦味下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的理解，還為設(shè)計(jì)苦味抑制劑或修飾β-糖苷類(lèi)藥物奠定了基礎(chǔ)。此外，該研究工作是華甜課題組聚焦化學(xué)感知受體系列研究成果中的新突破。其團(tuán)隊(duì)曾于2022年和2024年分別在《科學(xué)》（Science）和《自然》（Nature）發(fā)表了廣譜苦味受體TAS2R46和TAS2R14的研究成果，于2025年4月在《細(xì)胞研究》（Cell Research）發(fā)表質(zhì)子感知受體GPR4及GPR65的研究成果。

圖1. TAS2R16特異性識(shí)別β-D-吡喃葡萄糖苷的分子機(jī)制及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖

上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2023級(jí)博士研究生王鑫，上?？萍即髮W(xué)與臨港實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合培養(yǎng)2022級(jí)博士研究生周翠為共同第一作者；上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授華甜為唯一通訊作者。該工作得到上科大生物電鏡平臺(tái)和其他平臺(tái)的支持，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00375-4