功能分子中普遍存在非連續(xù)的手性單元，然而圍繞該類(lèi)手性單元的構(gòu)建進(jìn)展緩慢，缺乏系統(tǒng)的文獻(xiàn)總結(jié)和展望。近日，上?？萍即髮W(xué)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高得偉課題組在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）上發(fā)表綜述文章，總結(jié)了精準(zhǔn)構(gòu)建復(fù)雜分子中“非相鄰手性單元”的合成方法，系統(tǒng)梳理了該領(lǐng)域的重要研究進(jìn)展，旨在為藥物研發(fā)和材料科學(xué)等研究中功能分子的創(chuàng)制提供新的合成思路。

分子單元如同精密的“樂(lè)高積木”，能夠組裝成多種多樣的新物質(zhì)。如何精準(zhǔn)控制這些“積木”的連接方式，構(gòu)建具有特定功能的復(fù)雜分子，一直是化學(xué)家們追求的目標(biāo)。在構(gòu)筑手性化合物領(lǐng)域，不對(duì)稱(chēng)催化是一種重要的手段，以往的研究主要集中于構(gòu)建單一或連續(xù)手性中心的分子，而生物活性分子和藥物分子通常含有非連續(xù)的手性單元，構(gòu)建該類(lèi)手性單元一直是合成化學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)，其難點(diǎn)在于柔性的過(guò)渡態(tài)控制以及遠(yuǎn)程立體化學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控。

圖1. a) 含非相鄰手性單元的活性分子；b) 構(gòu)建非連續(xù)手性單元的常用策略

該綜述系統(tǒng)總結(jié)了構(gòu)筑“非連續(xù)手性單元”的合成方法，涵蓋雙功能催化、協(xié)同催化、串聯(lián)催化及其他催化策略。文章詳細(xì)闡述了相關(guān)反應(yīng)的設(shè)計(jì)思路，按照反應(yīng)類(lèi)型對(duì)比分析了研究成果，深入探討了不同催化策略的立體誘導(dǎo)模型和反應(yīng)機(jī)制，并展望了未來(lái)發(fā)展方向。

雙功能催化策略利用雙官能團(tuán)催化劑，其中不同官能團(tuán)可活化底物中的不同基團(tuán)，該催化劑與底物間的相互作用能精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)的立體選擇性，從而高效構(gòu)建非連續(xù)的手性中心。

圖2. 雙功能催化策略在遠(yuǎn)程手性單元構(gòu)筑中的應(yīng)用

協(xié)同催化策略通過(guò)使用兩種或多種不同的催化劑，分別激活不同的反應(yīng)物，并獨(dú)立控制各手性單元的構(gòu)型。通過(guò)巧妙地組合不同的手性催化劑，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)所有可能立體異構(gòu)體的發(fā)散性合成。

圖3. 協(xié)同催化策略在遠(yuǎn)程手性單元構(gòu)筑中的應(yīng)用

串聯(lián)催化策略將多個(gè)催化反應(yīng)串聯(lián)起來(lái)，每個(gè)步驟均在催化劑的精確調(diào)控下進(jìn)行，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。這種策略不僅能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)多個(gè)非連續(xù)手性單元的精準(zhǔn)控制，還能簡(jiǎn)化合成步驟，提升合成效率。

圖4. 串聯(lián)催化策略用于構(gòu)筑遠(yuǎn)程手性單元

除上述三種主要策略外，本文還總結(jié)了其他利用單一催化劑策略（不包括雙官能催化和多米串聯(lián)催化策略）構(gòu)建非連續(xù)手性單元的方法，這些策略同樣展現(xiàn)出在精準(zhǔn)控制立體化學(xué)方面的顯著潛力。

圖5. 其他催化策略用于構(gòu)筑遠(yuǎn)程手性單元

非相鄰手性單元的催化不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建方面研究進(jìn)展顯著，但該領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如：自由基途徑的合成方法亟待發(fā)展；非連續(xù)中心手性構(gòu)建困難，使非連續(xù)手性類(lèi)型受限；遠(yuǎn)程立體中心的構(gòu)建難度大，相關(guān)方法的應(yīng)用尚需深入研究等。為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，文章探討了未來(lái)可著力關(guān)注的幾個(gè)研究方向：一、探索新的催化體系，例如發(fā)展光氧化還原催化、電化學(xué)催化和酶催化等，以精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)的多層次選擇性。二、精準(zhǔn)控制自由基反應(yīng)的選擇性，發(fā)展和設(shè)計(jì)更有效的催化劑或催化體系，以實(shí)現(xiàn)對(duì)自由基反應(yīng)活性和立體選擇性的精準(zhǔn)控制。三、結(jié)合人工智能技術(shù)，利用計(jì)算化學(xué)和人工智能技術(shù)輔助催化劑或催化體系的設(shè)計(jì)和反應(yīng)優(yōu)化，從而顯著提高研究效率。

上海科技大學(xué)物質(zhì)學(xué)院高得偉課題組助理研究員吉崇磊博士為該綜述的第一作者，高得偉教授為該論文的唯一通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為唯一通訊單位。

論文標(biāo)題：Catalytic Asymmetric Construction of Nonadjacent Stereoelements

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202504224