過(guò)氧化物酶體（peroxisome）是真核細(xì)胞中廣泛分布的單層膜細(xì)胞器，在脂質(zhì)代謝和活性氧清除等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其功能異常與多種遺傳性代謝病、癌癥及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

6月24日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院莊敏課題組在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）上在線(xiàn)發(fā)表題為“PEX14 condensates recruit receptor and cargo pairs for peroxisomal protein import”的研究論文，揭示了PEX14蛋白通過(guò)形成生物凝聚體，高效招募被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并將其遞送至過(guò)氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)孔道的分子機(jī)制。

過(guò)氧化物酶體功能的正常發(fā)揮依賴(lài)于將細(xì)胞質(zhì)中合成的代謝酶精確轉(zhuǎn)運(yùn)至過(guò)氧化物酶體基質(zhì)，使其在特定環(huán)境中執(zhí)行催化任務(wù)。然而，過(guò)氧化物酶體的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)方式與其他細(xì)胞器（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線(xiàn)粒體、高爾基體等）截然不同，其獨(dú)特之處在于能夠?qū)⒁淹耆郫B、具有完整三維結(jié)構(gòu)的基質(zhì)蛋白直接轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入過(guò)氧化物酶體內(nèi)部。長(zhǎng)期以來(lái)，這種完整蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制一直是過(guò)氧化物酶體研究領(lǐng)域的重要“謎題”。

近年來(lái)，關(guān)于過(guò)氧化物酶體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制研究不斷獲得新的突破。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體亞基之一的PEX13能形成膜上的凝聚體通道，允許完整蛋白以類(lèi)似穿過(guò)核孔復(fù)合物的方式通過(guò)此通道。但構(gòu)成過(guò)氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體的另一亞基PEX14的功能仍存在爭(zhēng)議。

本研究采用多種生化方法結(jié)合結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，闡明了人源PEX14的分子組裝和功能行使機(jī)制：PEX14通過(guò)其螺旋卷曲區(qū)域形成四聚體，而其C端結(jié)構(gòu)域（CTD）依靠靜電相互作用形成生物凝聚體且CTD的特定序列對(duì)過(guò)氧化物酶體蛋白轉(zhuǎn)入至關(guān)重要。本研究還發(fā)現(xiàn)PEX14與PEX13能形成界限分明的“核-殼”型雙相結(jié)構(gòu)，進(jìn)而提出了過(guò)氧化物酶體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)通道的不同亞基依次招募被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以實(shí)現(xiàn)單向轉(zhuǎn)運(yùn)的工作模型。

圖. PEX14通過(guò)形成凝聚體招募被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的示意圖。

PEX14是過(guò)氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物的核心組分，由于移碼突變導(dǎo)致其CTD的遺傳性缺失會(huì)引發(fā)Zellweger綜合癥等嚴(yán)重的致死疾病。該工作不僅加深了對(duì)過(guò)氧化物酶體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的理解，也為相關(guān)遺傳疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。

莊敏課題組博士研究生吳建國(guó)為該論文的第一作者，莊敏教授為通訊作者，上海科技大學(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-025-01601-w