結(jié)核?。?/span>Tuberculosis, TB）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）感染引起的慢性傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報(bào)告，結(jié)核病已成為全球頭號(hào)傳染病殺手。耐藥結(jié)核病的高發(fā)是當(dāng)前全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。貝達(dá)喹啉（BDQ）是近40年來(lái)首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的抗結(jié)核新藥，在臨床應(yīng)用中已出現(xiàn)嚴(yán)重耐藥問(wèn)題，主要?dú)w因于外排泵MmpL5/MmpS5的作用。MmpL5/MmpS5還與另一耐多藥結(jié)核病治療藥物氯法齊明（CFZ）的耐藥性密切相關(guān)。同時(shí)，MmpL5/MmpS5系統(tǒng)與MmpL4/MmpS4系統(tǒng)一起介導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌的鐵載體外排，參與病原體關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素鐵的攝取，這一過(guò)程對(duì)于結(jié)核分枝桿菌在宿主中的存活與致病性至關(guān)重要。然而，MmpL5/MmpS5系統(tǒng)外排藥物及鐵載體的具體機(jī)制仍不明確。

近日，上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所張兵/清華大學(xué)饒子和團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線(xiàn)發(fā)表了題為“Structure and assembly of the MmpL5/MmpS5 efflux transporter from Mycobacterium tuberculosis”的研究論文。該研究利用冷凍電鏡技術(shù)首次解析了結(jié)核分枝桿菌外排轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體MmpL5/MmpS5的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了其獨(dú)特的生物組裝模式及潛在的藥物外排機(jī)制，為精準(zhǔn)靶向該系統(tǒng)開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)核治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和重要的理論依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)MmpL5/MmpS5復(fù)合體以三聚體形式存在，其中三個(gè)MmpL5亞基通過(guò)新穎的肩對(duì)肩環(huán)形組裝構(gòu)成整個(gè)復(fù)合體的核心，而每個(gè)MmpS5亞基嵌入于相鄰的兩個(gè)MmpL5亞基之間。該復(fù)合體結(jié)構(gòu)的一個(gè)顯著特征是位于周質(zhì)空間中由MmpL5的三股反向平行的卷曲螺旋（coiled-coil）纏繞形成的“莖（stalk）”，長(zhǎng)度約為130 ?。這一“莖”結(jié)構(gòu)對(duì)于維持復(fù)合體的三聚體組裝和功能發(fā)揮至關(guān)重要，并展示出固有的結(jié)構(gòu)靈活性。研究還發(fā)現(xiàn)MmpS5的單次跨膜螺旋通過(guò)與MmpL5的跨膜螺旋相互作用，顯著增強(qiáng)了整個(gè)復(fù)合體的穩(wěn)定性。

結(jié)核分枝桿菌MmpL5-MmpS5-AcpM復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊(duì)還意外發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個(gè)與MmpL5相互作用的新亞基——?；d脂蛋白AcpM。AcpM通過(guò)與MmpL5的細(xì)胞質(zhì)界面接觸，構(gòu)成了整個(gè)復(fù)合物的底座。AcpM的結(jié)構(gòu)與分枝桿菌鐵載體生物合成途徑中的?；d脂蛋白MbtL高度相似，且其與MmpL5的結(jié)合位點(diǎn)在兩種鐵載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)MmpL5/MmpS5和MmpL4/MmpS4中也相對(duì)保守。因此，這一發(fā)現(xiàn)暗示MbtL可能直接參與鐵載體外排系統(tǒng)的功能，為分枝桿菌中鐵載體的生物合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的偶聯(lián)機(jī)制提供了重要線(xiàn)索，但仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，本工作首次解析了MmpL5/MmpS5外排轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，這不僅為深入理解這一關(guān)鍵外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能奠定了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也為破解結(jié)核耐藥機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)核藥物提供了新的理論依據(jù)。此外還為分枝桿菌中其他MmpL蛋白及其附屬蛋白MmpS的生物組裝提供了范例。該研究是張兵/清華大學(xué)饒子和團(tuán)隊(duì)持續(xù)在結(jié)核分枝桿菌MmpL家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白領(lǐng)域探索取得的又一重要突破。此前團(tuán)隊(duì)于2019年在《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表了恥垢分枝桿菌MmpL3的研究成果。

上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所博士后熊之琦為該論文的第一作者，免疫化學(xué)研究所張兵副研究員和清華大學(xué)饒子和教授為共同通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60365-5