代謝狀態(tài)改變是癌癥細(xì)胞的典型特征之一。代謝依賴(lài)性靶點(diǎn)通過(guò)靶向癌癥特征性代謝狀態(tài)變化實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的選擇性殺傷抑制，系統(tǒng)發(fā)掘癌癥細(xì)胞的代謝依賴(lài)性靶點(diǎn)目前依然是一個(gè)未解決的重要問(wèn)題。

近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉雪松課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上發(fā)表了題為“Precise metabolic dependencies of cancer through deep learning and validations”的研究論文，構(gòu)建了基于圖深度學(xué)習(xí)的癌癥代謝依賴(lài)性預(yù)測(cè)模型“DeepMeta”，該模型依據(jù)轉(zhuǎn)錄組和代謝網(wǎng)絡(luò)信息，首次實(shí)現(xiàn)癌癥樣本代謝依賴(lài)性靶點(diǎn)的精確預(yù)測(cè)（圖1）。

圖1.癌癥代謝依賴(lài)性預(yù)測(cè)模型——DeepMeta

抗代謝藥物是一類(lèi)臨床上廣泛應(yīng)用的癌癥化療藥物，目前還沒(méi)有很好的標(biāo)志物用于其臨床治療效果預(yù)測(cè)。本研究應(yīng)用DeepMeta預(yù)測(cè)了TCGA癌癥樣本的依賴(lài)性代謝通路，發(fā)現(xiàn)DeepMeta預(yù)測(cè)的嘧啶代謝通路依賴(lài)的癌癥患者對(duì)抗嘧啶代謝藥物（卡培他濱、培美曲塞、吉西他濱、氟尿嘧啶）有著顯著的治療效果，這不僅證明了DeepMeta可靠預(yù)測(cè)性能，也為抗代謝藥物的臨床應(yīng)用提供了新的預(yù)測(cè)標(biāo)志物（圖2）。 

圖2.DeepMeta預(yù)測(cè)的嘧啶代謝通路依賴(lài)的癌癥對(duì)抗嘧啶代謝藥物有著顯著的治療效果

研究人員進(jìn)一步應(yīng)用DeepMeta模型預(yù)測(cè)了常見(jiàn)不可成藥的癌癥驅(qū)動(dòng)基因（包括TP53、CTNNB1和MYC）變異的代謝依賴(lài)性，并進(jìn)行了濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CTNNB1激活突變（T41A）導(dǎo)致對(duì)嘧啶和嘌呤代謝的依賴(lài)，通過(guò)藥物抑制嘧啶和嘌呤代謝可以選擇性地抑制攜帶CTNNB1 T41A突變細(xì)胞的增殖（圖3）。

圖3. CTNNB1激活突變（T41A）導(dǎo)致對(duì)嘧啶和嘌呤代謝的依賴(lài)

本研究為系統(tǒng)挖掘癌癥代謝依賴(lài)性靶點(diǎn)提供了新的工具，為不可成藥的癌癥驅(qū)動(dòng)變異提供了新的靶向治療策略，對(duì)癌癥精準(zhǔn)診斷治療臨床實(shí)踐具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院2024屆博士畢業(yè)生吳濤、趙翔宇和2025屆碩士畢業(yè)生張鈺為本文共同第一作者。生命學(xué)院劉雪松教授為本文通訊作者。上海科技大學(xué)為第一完成單位和通訊單位。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00716-8