近日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李劍峰課題組和合作者在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《藥學(xué)學(xué)報(bào)》（Acta Pharmaceutica Sinica B）發(fā)表了題為“Targeted delivery of BMPR2 mRNA attenuates pulmonary arterial hypertension by reversing pulmonary vascular remodeling”的研究論文，報(bào)道了一類(lèi)高效的肺靶向固體脂質(zhì)納米粒（LNP），成功將編碼骨形態(tài)發(fā)生蛋白 II 型受體（BMPR2）的mRNA遞送至肺內(nèi)皮細(xì)胞，有效逆轉(zhuǎn)了肺動(dòng)脈高壓血管重構(gòu)。

肺動(dòng)脈高壓治療以藥物控制為主，能夠一定程度改善癥狀，但不能從根本上逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈重構(gòu)進(jìn)程，最終患者需肺移植。最新研究顯示BMPR2調(diào)控肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，在肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，是潛在肺動(dòng)脈高壓治療新靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BMPR2的藥物主要包括小分子藥物、大分子藥物以及基于腺病毒的基因治療藥物。小分子藥物全身毒性風(fēng)險(xiǎn)較高；大分子藥物sotaterept年治療費(fèi)用超24萬(wàn)美元，給患者造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；基于腺病毒的基因治療則由于載體的強(qiáng)免疫原性和人體預(yù)存抗體的存在發(fā)展前景暗淡。因此，針對(duì)BMPR2靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)更多靶向療法具有重要意義。

課題組前期開(kāi)發(fā)了一個(gè)全新的可電離脂質(zhì)文庫(kù)，展現(xiàn)出優(yōu)異的肺靶向選擇性和表達(dá)效率。研究團(tuán)隊(duì)以此文庫(kù)為基礎(chǔ)，根據(jù)多分散性指數(shù)、粒徑以及小鼠肺mRNA表達(dá)效率等指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）優(yōu)化，最終得到三組分的LNP（可電離脂質(zhì)：膽固醇：聚乙二醇化脂質(zhì)=57.5: 41.5: 1），其肺部表達(dá)效率相較原始處方提高35倍，且肺各主要細(xì)胞類(lèi)群中內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)染陽(yáng)性率高達(dá)75.93%。在大鼠體內(nèi)進(jìn)行肺靶向性和表達(dá)效率的進(jìn)一步評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可電離脂質(zhì)A5-3O14的肺表達(dá)效率最高且毒性小。研究進(jìn)而選用A5-3O14制備荷載BMPR2 mRNA的LNPs，并評(píng)估其在野百合堿和SU5416/低氧兩種大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中的治療潛力。結(jié)果顯示， BMPR2 mRNA LNPs成功回補(bǔ)了肺內(nèi)皮細(xì)胞BMPR2蛋白的表達(dá)，提高了p-SMAD1/5/9和ID1等下游蛋白的水平。經(jīng)治療的模型大鼠肺動(dòng)脈中膜變薄、全肌化血管比例減少、富爾頓指數(shù)下降、右心室心肌細(xì)胞橫截面積下降、膠原沉積減少、肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間/肺動(dòng)脈血流射血時(shí)間比值增加。

該工作構(gòu)建了一類(lèi)高效特異的肺內(nèi)皮細(xì)胞核酸遞送系統(tǒng)，并成功驗(yàn)證了基于BMPR2靶點(diǎn)的核酸藥物在肺動(dòng)脈高壓治療中的可行性。

圖：荷載BMPR2 mRNA的肺內(nèi)皮細(xì)胞靶向LNP構(gòu)建示意圖及其在肺動(dòng)脈高壓治療中的應(yīng)用。

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士畢業(yè)生曹燕、碩士畢業(yè)生王潤(rùn)元和助理研究員何小燕為本文共同第一作者，李劍峰教授與華山醫(yī)院楊慧瑩主管藥師為共同通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位和通訊單位，上海臨床研究中心為共同完成單位。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.07.004