近期，上?？萍即髮W(xué)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高得偉課題組發(fā)展了一種高效、高選擇性的硼-雜原子官能團(tuán)交換反應(yīng)，克服了傳統(tǒng)自由基化學(xué)中一級(jí)自由基不穩(wěn)定的固有挑戰(zhàn)，能高選擇性地將一級(jí)碳硼鍵轉(zhuǎn)化為多種雜原子官能團(tuán)。相關(guān)研究成果發(fā)表于中國(guó)化學(xué)會(huì)（Chinese Chemical Society）創(chuàng)辦的學(xué)術(shù)期刊CCS Chemistry。

小分子藥物結(jié)構(gòu)中通常含兩個(gè)及以上雜原子的官能團(tuán)，這些官能團(tuán)在藥物分子中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（圖1A）。頻哪醇硼酸酯（BPins）因其易于轉(zhuǎn)化的特性，為功能基團(tuán)的引入提供了高效途徑。在眾多含硼化合物中，1,n-雙硼化合物憑借其分子內(nèi)含有兩個(gè)不同C–B鍵反應(yīng)位點(diǎn)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)而備受關(guān)注。這種結(jié)構(gòu)特性允許引入雙功能基團(tuán)，顯著簡(jiǎn)化藥物及功能分子的合成路線(xiàn)。由于不同C–B鍵化學(xué)環(huán)境的相似性，在多重碳硼鍵的轉(zhuǎn)化中往往難以精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)的選擇性。目前研究雖已實(shí)現(xiàn)1,2-或1,3-雙硼的選擇性轉(zhuǎn)化，但僅適用于特定類(lèi)型的雙硼化合物（如1,2-或1,3-雙硼）。值得注意的是，當(dāng)前研究主要集中于C–B鍵到C–C鍵的選擇性轉(zhuǎn)化，而C–B鍵到C–X鍵（X為雜原子或其他官能團(tuán)）的選擇性轉(zhuǎn)化仍亟待發(fā)展。

圖1. 含雜原子藥物以及1,n-雙硼選擇性轉(zhuǎn)化

上?？萍即髮W(xué)高得偉課題組長(zhǎng)期圍繞有機(jī)硼的手性遷移化學(xué)與可控轉(zhuǎn)化開(kāi)展研究工作。在這項(xiàng)工作中，他們利用易得的鄰苯雙酚啟動(dòng)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，實(shí)現(xiàn)了選擇性硼-雜原子官能團(tuán)交換反應(yīng)。該策略成功應(yīng)用于糖基衍生的1,n-雙硼化合物體系，實(shí)現(xiàn)了糖類(lèi)分子的模塊化修飾與合成，并對(duì)分子中復(fù)雜的立體化學(xué)環(huán)境展現(xiàn)出優(yōu)異的兼容性（圖2）。

圖2. 選擇性B–X官能團(tuán)交換反應(yīng)

研究人員通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)策略，一鍋法依次實(shí)現(xiàn)苯巰基化和光催化脫硼炔基化反應(yīng)，以43%的分離收率成功獲得雙官能團(tuán)化產(chǎn)物21，完成了兩個(gè)C–B鍵的差異化修飾。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物中的二級(jí)碳硼鍵實(shí)現(xiàn)了多種轉(zhuǎn)化，包括Zweifel烯基化、銅催化親電偶聯(lián)反應(yīng)以及氧化反應(yīng)。而后對(duì)氧化產(chǎn)物26進(jìn)行了Mitsunobu疊氮化反應(yīng)，生成化合物27。該化合物能夠進(jìn)一步進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如通過(guò)銅催化的疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）可高效引入三氮唑結(jié)構(gòu)單元，以及經(jīng)由Staudinger還原-?；?lián)反應(yīng)，一步構(gòu)建Boc保護(hù)的仲胺衍生物。研究人員還將選擇性硼雜原子交換反應(yīng)應(yīng)用于高附加值生物活性分子的高效合成，以進(jìn)一步證明該方法的實(shí)用性。從簡(jiǎn)單的雙硼化合物出發(fā)，僅需幾步簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化，即可實(shí)現(xiàn)兩類(lèi)重要生物活性分子的高效合成。這一選擇性硼雜原子交換反應(yīng)的建立將為相關(guān)藥物研發(fā)提供了新的分子構(gòu)建方法（圖3）。

圖3. 轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究

機(jī)理研究表明，該反應(yīng)通過(guò)硼酯交換過(guò)程，在鄰苯雙酚的輔助下產(chǎn)生一級(jí)自由基，隨后自由基與PhSO₂X試劑反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物與苯磺酰自由基中間體。值得注意的是，苯磺酰自由基中間體與Bpin取代的雙硼化合物直接作用，發(fā)生自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。該合成方法可應(yīng)用于生物活性分子的高效構(gòu)建，充分展現(xiàn)了其在合成化學(xué)與藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用前景，以及其在分子后期功能化修飾中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

上海科技大學(xué)物質(zhì)學(xué)院高得偉課題組博士研究生陳昂為該論文的第一作者，高得偉教授為該論文的唯一通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為唯一通訊單位。

論文標(biāo)題：Selective Boron-Heteroatom Functional Group Exchange Reactions

論文鏈接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.025.202505879