近日，上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所楊光教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)梁愛(ài)斌教授、牛津大學(xué)Raymond A. Dwek與Nicole Zitzmann教授組成的跨國(guó)科研團(tuán)隊(duì)，在《自然-通訊》（Nature Communications）發(fā)表了題為“A broadly neutralizing antibody recognizes a unique epitope with a signature motif common across coronaviruses”的研究論文，成功鑒定出一種靶向冠狀病毒保守表位的廣譜中和抗體，實(shí)現(xiàn)了從“特異性”到“廣譜性”的突破，為應(yīng)對(duì)未來(lái)冠狀病毒跨物種傳播提供了潛在干預(yù)策略。

研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)SARS-CoV-2刺突蛋白中高度保守的HR1結(jié)構(gòu)域（該區(qū)域在病毒膜融合過(guò)程中短暫暴露），通過(guò)篩選新冠大流行前構(gòu)建的全人源抗體庫(kù)，成功鑒定出單克隆抗體3D1。該抗體能特異性識(shí)別HR1結(jié)構(gòu)域中一個(gè)高度保守的六氨基酸核心表位（DVVNQN/Q）。高分辨率X射線(xiàn)晶體學(xué)分析顯示，3D1通過(guò)結(jié)合HR1中獨(dú)特的I型β轉(zhuǎn)角（β-turn）構(gòu)象介導(dǎo)中和活性（圖1）。

圖1a. 3D1-肽段復(fù)合物整體結(jié)構(gòu)；圖1b. 肽段電子密度圖；圖1c. 重輕鏈界面互作；圖1d. β轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)特征

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，該表位僅在病毒侵染宿主細(xì)胞的膜融合前預(yù)發(fā)夾過(guò)渡態(tài)中短暫暴露，這一特性揭示了3D1抗體的高親和力與獨(dú)特識(shí)別模式（圖2）。通過(guò)RNA病毒序列比對(duì)和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究人員發(fā)現(xiàn)該表位不僅在冠狀病毒所有屬（α/β/γ/δ）中高度保守，還存在于HIV和馬爾堡病毒中，這使抗體3D1具有廣譜中和多種RNA病毒的能力?；畈《緦?shí)驗(yàn)證實(shí)，3D1能有效抑制新冠病毒，且對(duì)除Omicron外的所有免疫逃逸突變株均保持中和活性。

圖2a. 刺突蛋白-hACE2介導(dǎo)的細(xì)胞膜融合實(shí)驗(yàn)；圖2b. 3D1對(duì)SARS-CoV-2六螺旋束（6-HB）構(gòu)象的劑量依賴(lài)性抑制；圖2c. 3D1結(jié)合態(tài)HR1構(gòu)象與不同融合態(tài)構(gòu)象對(duì)比；圖2d. 病毒刺突蛋白介導(dǎo)的膜融合示意圖。

抗體序列溯源分析顯示，3D1的編碼基因源自罕見(jiàn)的IGHV7種系基因（在部分人群中為假基因）。研究發(fā)現(xiàn)，該抗體在種系狀態(tài)下（未經(jīng)體細(xì)胞高頻突變）即表現(xiàn)出對(duì)HR1結(jié)構(gòu)域的超強(qiáng)結(jié)合能力，提示HR1作為一種保守的原始結(jié)構(gòu)模體（七次重復(fù)序列），可能在病毒進(jìn)化過(guò)程中被保留并作為關(guān)鍵功能域。系統(tǒng)解析抗體-病毒相互作用界面并繪制關(guān)鍵保守表位圖譜，將顯著提升對(duì)冠狀病毒及其他病毒變異的預(yù)警能力，為開(kāi)發(fā)針對(duì)性干預(yù)策略提供分子基礎(chǔ)。

上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所楊光課題組博士后嚴(yán)磊為本文第一作者，上?？萍即髮W(xué)特聘教授楊光與同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院梁愛(ài)斌教授為共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63101-1