近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所徐菲課題組在《細(xì)胞研究》（Cell Research）上發(fā)表題為“Constitutive arrestin recruitment by orphan GPR52 via an atypical binding mode”的研究成果，解析了孤兒受體GPR52與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白β-arrestin1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)并揭示了一種獨(dú)特的結(jié)合模式。該工作不僅深化了對(duì)GPR52組成性活性的分子機(jī)制理解，也為系統(tǒng)認(rèn)知孤兒受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

徐菲團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于孤兒受體的結(jié)構(gòu)與功能研究，先后解析了多種孤兒受體的結(jié)構(gòu)并闡明了該類(lèi)受體獨(dú)特的激活機(jī)制，包括GPCR中A家族的GPR52、GPR21、GPR20，以及C家族的GPRC5D，相關(guān)成果分別發(fā)表于Nature（2020），Nature Communications（2023, 2024）以及Cell Discovery（2023）等國(guó)際期刊。

孤兒受體GPR52主要表達(dá)于大腦紋狀體，與精神分裂癥、多動(dòng)癥、精神疾病以及亨廷頓病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，已有一款小分子進(jìn)入臨床I期用于治療精神分裂癥。GPR52因此被視為極具潛力的治療靶點(diǎn)，是當(dāng)前備受關(guān)注的孤兒受體之一。GPR52在缺乏配體激動(dòng)劑的情況下仍表現(xiàn)出高水平的基礎(chǔ)活性，即組成性活性。研究團(tuán)隊(duì)此前解析了無(wú)配體狀態(tài)下的GPR52–Gs蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，闡明了其在G蛋白信號(hào)通路中的自激活機(jī)制。然而，GPR52如何與arrestin等其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相互作用仍然未知，限制了對(duì)其組成性激活機(jī)制與偏向性機(jī)制的整體理解。

本研究通過(guò)對(duì)現(xiàn)有功能實(shí)驗(yàn)的優(yōu)化與改造，首次發(fā)現(xiàn)GPR52對(duì)arrestin招募同樣具有組成活性。通過(guò)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，與在G蛋白組成激活中的“內(nèi)置激動(dòng)劑”作用類(lèi)似，GPR52結(jié)構(gòu)中的第二個(gè)胞外環(huán)（ECL2）在arrestin信號(hào)通路中也具有關(guān)鍵作用。此外還發(fā)現(xiàn)arrestin并未按照經(jīng)典模式結(jié)合受體胞內(nèi)的核心區(qū)域，而是側(cè)向攀附——主要錨定在胞內(nèi)的ICL1與H8位點(diǎn)，受體整體仍保持“非活化”構(gòu)象，且該構(gòu)象與有無(wú)結(jié)合配體無(wú)關(guān)。該發(fā)現(xiàn)首次為孤兒GPCR與arrestin的相互作用提供了結(jié)構(gòu)藍(lán)本，也為設(shè)計(jì)G蛋白偏向或arrestin偏向的GPR52小分子藥物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為理解GPR52乃至更廣泛的孤兒受體如何介導(dǎo)G蛋白與arrestin通路之間的內(nèi)在信號(hào)調(diào)控提供了新的視角。

圖1：（A和B）無(wú)配體（A）或c17（B）結(jié)合的GPR52-arrestin復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。（C）GPR52通過(guò)一種非典型組裝模式結(jié)合β-arrestin1。

上海科技大學(xué)iHuman研究所副研究員林浠、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2021屆博士研究生未小虎和2023級(jí)研究生蒲寧為該論文的共同第一作者；林浠和iHuman研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院常任教授徐菲為共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為唯一完成單位。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-025-01165-w