抑郁癥是全球主要致殘性疾病之一。有研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）信號(hào)在外側(cè)韁核（LHb）腦區(qū)的過(guò)度活躍與抑郁發(fā)生密切相關(guān)，而anti-NMDAR自身免疫性腦炎患者體內(nèi)的抗NMDAR抗體可誘發(fā)NMDAR內(nèi)吞，持續(xù)抑制該信號(hào)傳導(dǎo)。精準(zhǔn)、可控地降低LHb腦區(qū)中過(guò)度活躍的NMDAR信號(hào)，則可能將這一“致病抗體”轉(zhuǎn)化為潛在“治療工具”。實(shí)現(xiàn)該策略需要突破兩大壁壘：血腦屏障的天然防護(hù)阻隔，以及抗體精確遞送至小體積而深部的核團(tuán)的技術(shù)限制。

8月28日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡霽課題組與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院程冰冰課題組與在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上合作發(fā)表了題為“Precise antibody delivery to the brain via nanobubble-actuated focused ultrasound alleviates depression”的研究論文，創(chuàng)新性提出了一種基于納米氣泡驅(qū)動(dòng)聚焦超聲（FUS-NB）的腦內(nèi)遞送新方法，成功實(shí)現(xiàn)抗NMDAR抗體由“毒”轉(zhuǎn)“療”，顯著緩解動(dòng)物抑郁樣行為。研究更創(chuàng)新性地提出“泡-聲頻率差”理論，顯著提高腦區(qū)靶向精度。

抗NMDAR抗體在自身免疫腦炎中具有神經(jīng)毒性，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其具有雙重特性：其高特異性結(jié)合能力為神經(jīng)信號(hào)干預(yù)提供了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但150 kDa的大分子量使其難以跨越血腦屏障。本研究提出“泡-聲頻率差”理論假說(shuō)，“氣泡共振頻率與超聲中心頻率之差越大，血腦屏障開(kāi)放越精準(zhǔn)”。經(jīng)驗(yàn)證，該策略可將傳統(tǒng)聚焦超聲的遞送精度提高約4倍，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)外側(cè)韁核穩(wěn)定、可控的抗體遞送，為該類(lèi)基于大分子藥物的神經(jīng)精神疾病治療開(kāi)辟了新路徑。

圖1：FUS-NB技術(shù)精準(zhǔn)開(kāi)放血腦屏障，實(shí)現(xiàn)抗體遞送至LHb以緩解抑郁癥狀。

圖2：FUS-NB技術(shù)多次開(kāi)放血腦屏障遞送抗體可緩解小鼠抑郁樣行為。

該研究不僅首次將無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)抗體輸送與抑郁癥的長(zhǎng)效治療相結(jié)合，還借助提出的“泡-聲頻率差”理論大幅提升了遞送精準(zhǔn)度，并成功將原本致病的抗NMDAR抗體轉(zhuǎn)化為治療抑郁癥的“良藥”。這一思路為抑郁癥治療開(kāi)辟了全新藥物療法，也為其他腦部疾病的大分子精準(zhǔn)遞送提供了可借鑒的理論與技術(shù)基礎(chǔ)。

上?？萍即髮W(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院助理教授程冰冰、生命學(xué)院常任教授胡霽為論文共同通訊作者，生醫(yī)工學(xué)院博士生李雯婧、生命學(xué)院博士后封一帆為論文共同第一作者，上海科技大學(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2421800122