近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所Raymond Stevens課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Redox Biology上發(fā)表了題為“Redox compartmentalization drives functional heterogeneity of mature insulin secretory vesicles in pancreatic β-cells”的研究論文，首次揭示了成熟胰島素分泌囊泡的氧化還原異質(zhì)性特征，初步探討了其與胰島β細(xì)胞功能調(diào)控的潛在關(guān)聯(lián)，為深入研究β細(xì)胞功能障礙相關(guān)代謝性疾病（如2型糖尿病等）的發(fā)病機(jī)制提供了新視角。

胰島素分泌囊泡是胰島β細(xì)胞中儲(chǔ)存和釋放胰島素的關(guān)鍵細(xì)胞器，對(duì)維持血糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。盡管已有研究提示囊泡群體存在功能差異，但其在氧化還原水平的異質(zhì)性及其調(diào)控機(jī)制一直未被明確。本研究創(chuàng)新性地利用神經(jīng)肽（NPY）與熒光探針DsRed1-E5（Timer）構(gòu)建了一套新型氧化還原檢測(cè)系統(tǒng)，成功在INS-1E和人源Endoc-βH5細(xì)胞中解析出胰島素分泌囊泡的不同氧化還原亞群，并通過(guò)Grx1-roGFP2工具進(jìn)一步驗(yàn)證了囊泡氧化還原異質(zhì)性的存在。研究發(fā)現(xiàn)，KRBH緩沖液處理可顯著提高細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體的氧化水平，并放大分泌囊泡的氧化還原差異，其中谷氨酰胺剝奪是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

圖1. NPY-Timer熒光探針系統(tǒng)工作原理及其在胰島分泌囊泡氧化還原檢測(cè)中的應(yīng)用。

進(jìn)一步分析表明，低氧化態(tài)囊泡多分布于細(xì)胞膜附近（0-1μm），分泌響應(yīng)更強(qiáng)；而高氧化態(tài)囊泡則更多位于胞內(nèi)深處（>1μm），動(dòng)態(tài)性更高且易被靶向至溶酶體降解。在葡萄糖刺激下，低氧化態(tài)囊泡表現(xiàn)出更優(yōu)異的胰島素囊泡釋放能力。此外，在模擬2型糖尿病的糖脂毒性環(huán)境中，囊泡氧化水平顯著上升，提示氧化還原穩(wěn)態(tài)受損可能與疾病進(jìn)展相關(guān)。

本研究不僅首次建立了胰島素分泌囊泡氧化還原狀態(tài)的檢測(cè)與分析方法，填補(bǔ)了相關(guān)研究空白，也為進(jìn)一步探索線(xiàn)粒體-囊泡間氧化信號(hào)傳遞機(jī)制及其在胰島素分泌調(diào)控中的作用奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)成果有望為2型糖尿病的藥物評(píng)價(jià)及新治療策略開(kāi)發(fā)提供重要參考。

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2021級(jí)博士研究生莊路和2023級(jí)碩士研究生趙雨薇為論文共同第一作者，iHuman研究所副研究員劉艷為通訊作者，上海科技大學(xué)為唯一完成單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103847