近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所Kurt Wüthrich團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》（Cell Chemical Biology）在線(xiàn)發(fā)表題為“Structural basis of adenosine 2A receptor balanced signaling activation relies on allosterically mediated structural dynamics”的研究論文，揭示了人源腺苷2A受體的激活依賴(lài)于由別構(gòu)介導(dǎo)的跨膜區(qū)胞內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)有序度喪失。

腺苷受體是人體內(nèi)826種G蛋白偶聯(lián)受體的重要亞群，在多種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，已成為藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。其中，腺苷2A受體（A_2AAR，又稱(chēng)“咖啡因受體”）研究較為深入，相關(guān)藥物已用于帕金森病治療，并在腫瘤免疫治療領(lǐng)域進(jìn)入臨床研究階段。

A_2AAR作為細(xì)胞膜蛋白，可將胞外配體的化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)，這一過(guò)程依賴(lài)于正構(gòu)配體結(jié)合位點(diǎn)與胞內(nèi)側(cè)之間的別構(gòu)偶聯(lián)。由于人源G蛋白偶聯(lián)受體固有的不穩(wěn)定性，難以在接近生理溫度下捕捉其七次螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化，這些動(dòng)態(tài)變化與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體關(guān)系尚未明晰。

為破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)采用基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，在A_2AAR中構(gòu)建了一套對(duì)結(jié)構(gòu)高度敏感的^1?F核磁探針網(wǎng)絡(luò)（圖1A），在原子水平追蹤了跨膜區(qū)在配體結(jié)合中的構(gòu)象變化，揭示了信號(hào)跨膜傳遞的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，受體對(duì)G蛋白與阻遏蛋白信號(hào)通路的無(wú)偏向性激活，與跨膜區(qū)胞內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)有序度的喪失密切相關(guān)（圖1A和1B）。該過(guò)程由正構(gòu)配體結(jié)合位點(diǎn)觸發(fā)，通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)遠(yuǎn)程傳遞。失活突變體A_2AAR[D52N]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了該機(jī)制：D52N點(diǎn)突變對(duì)A_2AAR的晶體結(jié)構(gòu)無(wú)明顯影響，但消除了受體的信號(hào)活性并抑制跨膜區(qū)胞內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)有序度喪失（圖1C）。

研究表明，A_2AAR的激活依賴(lài)“整體結(jié)構(gòu)保持、局部有序度喪失”的別構(gòu)機(jī)制，為開(kāi)發(fā)偏向性配體提供了新思路，即通過(guò)限制局部結(jié)構(gòu)有序度喪失，實(shí)現(xiàn)信號(hào)通路的精準(zhǔn)調(diào)控。

圖1 A_2AAR的結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)與激活的關(guān)系。

上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所博士后郭燦泳為論文的第一作者，特聘教授Kurt Wüthrich為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945625002582?dgcid=author