近日，上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所白芳課題組與香港大學(xué)高盛華教授合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B, APSB）上發(fā)表題為“PhenoModel: A Multimodal Phenotypic Drug Design Foundation Model for Discovering Novel Potential Inhibitors of Multiple Cancer Cells”的研究論文，提出多模態(tài)分子基座模型 PhenoModel，并衍生出表型驅(qū)動(dòng)的活性化合物篩選技術(shù)PhenoScreen，為基于細(xì)胞表型擾動(dòng)的活性化合物發(fā)現(xiàn)提供了新的人工智能方法。

表型驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)（Phenotypic Drug Discovery, PDD）是一種經(jīng)典的藥物研發(fā)策略，通過(guò)關(guān)注化合物作用后引發(fā)的細(xì)胞或生物體可觀(guān)察表型發(fā)現(xiàn)潛在藥物。得益于“直接觀(guān)察生物效應(yīng)”的研究方式，表型驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)（PDD）在歷史上相比單純依賴(lài)靶標(biāo)驅(qū)動(dòng)的策略，顯示出更高的藥物研發(fā)成功率，尤其在發(fā)現(xiàn)“first-in-class”新藥方面具有優(yōu)勢(shì)。然而，PDD也長(zhǎng)期面臨作用機(jī)制溯源難、篩選成本高等瓶頸。近年來(lái)，以細(xì)胞繪圖（Cell Painting）為代表的高內(nèi)涵分析技術(shù)在藥物作用表型的捕捉方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，但在具體的大規(guī)模表型篩選應(yīng)用場(chǎng)景中，仍亟需更高效、可泛化的計(jì)算分析方法。

針對(duì)上述挑戰(zhàn)，合作團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了名為PhenoModel的多模態(tài)藥物設(shè)計(jì)基座模型，創(chuàng)新性引入“雙空間對(duì)比學(xué)習(xí)”策略，高效對(duì)齊并融合分子結(jié)構(gòu)與細(xì)胞表型兩類(lèi)信息，以提升模型對(duì)分子的表征能力（圖1）。在分子屬性建模、基于靶標(biāo)與基于表型的虛擬篩選等任務(wù)中，均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)展了名為PhenoScreen的基于表型微擾的活性化合物篩選技術(shù)：該方法能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化合物—細(xì)胞表型微擾特征，并以已知活性化合物為橋梁，幫助研究者發(fā)現(xiàn)兼具用戶(hù)指定表型且活性可與參考化合物相當(dāng)或更優(yōu)的全新候選分子。

圖1. PhenoModel的模型框架

依托PhenoScreen，他們已發(fā)現(xiàn)多種對(duì)骨肉瘤與橫紋肌肉瘤細(xì)胞分別表現(xiàn)出顯著抑制活性的結(jié)構(gòu)新穎的候選化合物，展示了該技術(shù)在多癌種方向上的廣泛應(yīng)用潛力（圖2）。本研究表明，多模態(tài)信息融合與對(duì)比學(xué)習(xí)的研究策略可有效提升表型藥物發(fā)現(xiàn)的效率與可推廣性，為后續(xù)的分子作用機(jī)制闡釋及先導(dǎo)化合物優(yōu)化奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)，為表型驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效的計(jì)算工具。

圖2. 基于PhenoScreen的表型篩選流程及抗腫瘤活性分子的發(fā)現(xiàn)與藥效驗(yàn)證結(jié)果。

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2022級(jí)碩士研究生王世航（現(xiàn)澳門(mén)理工大學(xué)博士生）、免疫化學(xué)研究所博士后韓祺蕾、信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2024級(jí)碩士研究生秦?zé)樺泛蜕茖W(xué)與技術(shù)學(xué)院2021級(jí)博士研究生王林（現(xiàn)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)生物學(xué)研究所博士后）為論文共同第一作者。香港大學(xué)高盛華教授和上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副教授白芳為論文共同通訊作者。上海科技大學(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.036