近日，上海科技大學(xué)iHuman研究所徐菲課題組與趙素文課題組在化學(xué)感知領(lǐng)域再度取得突破。合作團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）在線(xiàn)發(fā)表題為“Chemosensation of the pheromone spermine by the olfactory TAAR-like receptor TAAR348”的研究論文，首次解析了七鰓鰻嗅覺(jué)TAAR樣受體TAAR348與性信息素精胺（spermine）及其下游Gs蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了一種全新的多胺識(shí)別模式，在TAAR樣受體結(jié)構(gòu)研究方面邁出了重要一步，同時(shí)為理解脊椎動(dòng)物嗅覺(jué)演化及開(kāi)發(fā)環(huán)境/疾病雙用途生物傳感器奠定了關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。

TAAR348僅存在于七鰓鰻科，是目前已知最古老的TAAR樣成員。此前研究表明，雄性七鰓鰻精液中的精胺可通過(guò)激活TAAR348吸引雌性，但其分子識(shí)別機(jī)制一直未被闡明。本研究通過(guò)G蛋白三聚體解離實(shí)驗(yàn)測(cè)定精胺激活TAAR348的EC₅₀為155 nM，并解析精胺-TAAR348-Gs三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示，含有四個(gè)氨基的精胺以“L”形構(gòu)象結(jié)合于受體正構(gòu)位點(diǎn)，其氨基分別與D112^3.32、E277^6.58、Y270^6.51等受體殘基形成鹽橋與氫鍵；其中E^6.58-W^7.35基序具有特異性，是TAAR348識(shí)別精胺的決定性“化學(xué)條形碼”。突變與功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，破壞上述相互作用可顯著削弱或完全破壞受體活性。

與哺乳動(dòng)物TAAR識(shí)別單胺類(lèi)氣味劑的“單點(diǎn)錨定”模式不同，TAAR348進(jìn)化出一套“多點(diǎn)協(xié)同”的多胺識(shí)別策略——既保留TAAR家族保守的D^3.32-W^6.48-Y^7.43氨基識(shí)別基序，又通過(guò)新增酸性/極性殘基擴(kuò)展結(jié)合腔，從而特異性捕捉帶有四個(gè)氨基的長(zhǎng)鏈精胺。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解早期脊椎動(dòng)物在水環(huán)境中如何檢測(cè)微摩爾級(jí)信息素提供了結(jié)構(gòu)層面的注解，也揭示了GPCR可通過(guò)局部序列的“微創(chuàng)新”實(shí)現(xiàn)配體識(shí)別譜的顯著拓展。從應(yīng)用角度看，精胺與腫瘤、感染及代謝疾病密切相關(guān)，TAAR348的高靈敏、高專(zhuān)一識(shí)別模塊為開(kāi)發(fā)新一代精胺生物傳感器提供了可直接移植的“分子芯片”。然而，其作為“信息素”的角色是否也通過(guò)類(lèi)似TAAR348的結(jié)構(gòu)基序被更多物種用于化學(xué)通訊，仍有待后續(xù)結(jié)構(gòu)與功能層面的深入研究。

圖1  （a）TAAR家族系統(tǒng)發(fā)育分支示意；（b）10種脊椎動(dòng)物（有頜/無(wú)頜）系統(tǒng)樹(shù)；（c）精胺–TAAR348–Gs復(fù)合物冷凍電鏡密度圖;（d）精胺與TAAR348關(guān)鍵殘基的極性網(wǎng)絡(luò)，鎖定精胺“L”形構(gòu)象；（e）精胺四氨基（N1–N4）與受體關(guān)鍵殘基的氫鍵/鹽橋網(wǎng)絡(luò);（f）TAAR348多胺識(shí)別關(guān)鍵：E^6.58–W^7.35基序錨定精胺N1基團(tuán)。

該研究由上海科技大學(xué)與山東大學(xué)、四川大學(xué)等單位合作完成。上海科技大學(xué)iHuman研究所博士后姜可新、iHuman研究所和生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2025屆博士研究生曾麗婷、山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張偉峰為共同第一作者；山東大學(xué)楊帆教授、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所及生命學(xué)院常任副教授趙素文、常任教授徐菲為共同通訊作者。四川大學(xué)鄧成教授團(tuán)隊(duì)為T(mén)AAR的進(jìn)化分析提供了重要見(jiàn)解。上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00839-4