近日，上海科技大學(xué)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院黃煥明課題組聯(lián)合免疫化學(xué)研究所副研究員許紅濤，使用氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷（ABB）與1,3-二烯偶聯(lián)，利用可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)的光鈀催化和配體調(diào)控，成功實(shí)現(xiàn)了1-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷和1-氮雜雙環(huán)[4.1.1]辛烯這兩類(lèi)氮雜生物電子等排體的區(qū)域選擇性合成，并應(yīng)用于DNA編碼庫(kù)(DEL)的合成中。相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際化學(xué)領(lǐng)域代表期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society, JACS）。

吡啶是上市藥物中第二常見(jiàn)的環(huán)狀體系，在“escape from flatland”概念的推動(dòng)下，三維氮雜生物電子等排體近年來(lái)已成為藥物化學(xué)中吡啶環(huán)的高效替代結(jié)構(gòu)（圖1）。在以往研究中，2-氮雜生物電子等排體和3-氮雜生物電子等排體已有較多的報(bào)道。盡管1-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷（1-aza-BCHs）極具潛力，其合成路線(xiàn)仍較為稀缺，因此亟需開(kāi)發(fā)溫和且普適性強(qiáng)的1-aza-BCH合成方法。

圖1 三維氮雜生物電子等排體

本工作使用ABB作為自由基前體，在可見(jiàn)光照射下，光激發(fā)的鈀催化劑與鹵代物激活的ABB中間體I發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成穩(wěn)定的α-酮自由基II，隨后該自由基與1,3-二烯發(fā)生區(qū)域選擇性加成（圖2-B）。反應(yīng)過(guò)程中形成的烯丙基鈀中間體在配體與底物間空間排斥力的控制下，氮中心陰離子發(fā)生選擇性親核進(jìn)攻，最終實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性發(fā)散的1-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷和1-氮雜雙環(huán)[4.1.1]辛烯這兩類(lèi)氮雜生物電子等排體的合成。

圖2 可見(jiàn)光條件下1-氮雜[n.1.1]烷烴的區(qū)域選擇性合成

除此以外，物質(zhì)學(xué)院黃煥明課題組與免疫化學(xué)研究所許紅濤老師、博士研究生潘康胤，將上述合成方法應(yīng)用于DNA編碼庫(kù)（DEL）的建構(gòu)中（圖3）。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)酰胺縮合反應(yīng)，將1,3-二烯與DNA頭段連接的胺基末端相結(jié)合，在溫和的反應(yīng)條件下成功實(shí)現(xiàn)了1-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷的摻入DNA的合成策略。該方法能夠與多種ABB高效偶聯(lián)，從而能夠?qū)㈦p環(huán)結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)地安裝到DNA骨架上，有效拓展DNA編碼庫(kù)的結(jié)構(gòu)多樣性。

圖3 1-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷摻入的DNA編碼庫(kù)合成策略

本工作采用的自由基-極性交叉催化體系，展現(xiàn)出了卓越的合成實(shí)用性，不僅推動(dòng)了三維氮雜環(huán)的高效合成，更為選擇性自由基化學(xué)和生物電子等排體設(shè)計(jì)領(lǐng)域提供了有力策略支撐。

黃煥明課題組博士研究生張瑩為論文的第一作者，黃煥明教授為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。該論文發(fā)表以后，迅速躋身《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》當(dāng)月下載量前20（TOP20 most downloads articles）的文章行列。

論文標(biāo)題：Divergent Synthesis of 1-Azabicyclo[n.1.1]alkane Bioisosteres via Photoinduced Palladium Catalysis

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c09500