近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王彤課題組在《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)雜志》（The EMBO Journal）發(fā)表題為“Annexin A7 enhances TIA1 axonal trafficking to counteract pathological aggregation in neurons”的研究文章，報(bào)道了鈣調(diào)蛋白 Annexin A7（ANXA7）介導(dǎo)無(wú)膜細(xì)胞器——核糖核蛋白顆粒（RNP）沿神經(jīng)元軸突由末梢至胞體逆向運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制，可防止與漸凍人癥相關(guān)的 TIA1 蛋白及其貨物 mRNA 在軸突內(nèi)異常聚集，從而避免由此引發(fā)的神經(jīng)元退行性改變。本研究首次闡明了神經(jīng)元軸突內(nèi)RNP這一無(wú)膜細(xì)胞器的逆向運(yùn)輸機(jī)制，為神經(jīng)退行性疾病的靶向治療研究提供了新的思路。

在神經(jīng)元中，mRNA常與RNA結(jié)合蛋白（RBP）形成無(wú)膜的RNP，作為軸突內(nèi)RNA運(yùn)輸?shù)幕締挝?，其穩(wěn)定運(yùn)輸對(duì)于維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。然而，軸突運(yùn)輸受阻會(huì)導(dǎo)致RNP異常聚集并誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）等。TIA1蛋白是一種能發(fā)生相分離的RNA結(jié)合蛋白，可形成應(yīng)激顆粒；其家族性突變與神經(jīng)元中的病理性蛋白聚集相關(guān)。但TIA1在軸突內(nèi)的動(dòng)態(tài)調(diào)控及其是否參與mRNA運(yùn)輸仍未知。

本研究通過(guò)活細(xì)胞成像發(fā)現(xiàn)，含有TIA1的RNP在神經(jīng)元軸突中主要以由末梢至胞體的逆向方式運(yùn)動(dòng)（視頻1），并依賴(lài)細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白（dynein）實(shí)現(xiàn)運(yùn)輸。質(zhì)譜分析結(jié)合多種細(xì)胞與生化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，ANXA7可作為連接TIA1與動(dòng)力蛋白dynein的關(guān)鍵“分子橋梁”，介導(dǎo)TIA1-RNP的軸突逆向運(yùn)輸。

視頻1. TIA1 核糖核蛋白顆粒的軸突逆向運(yùn)輸

此外，研究還發(fā)現(xiàn)ANXA7介導(dǎo)的運(yùn)輸過(guò)程受到神經(jīng)元內(nèi)鈣離子（Ca2?）水平的精細(xì)調(diào)控。鈣超載會(huì)誘導(dǎo)ANXA7-TIA1 復(fù)合物發(fā)生相分離，阻斷其軸突運(yùn)輸，導(dǎo)致TIA1顆粒在軸突內(nèi)滯留并形成異常聚集。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型進(jìn)一步表明，敲低 ANXA7會(huì)引起從皮層到脊髓長(zhǎng)距離投射的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生退行性病變，并導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙；而過(guò)表達(dá)ANXA7可有效挽救TIA1顆粒的運(yùn)輸缺陷并逆轉(zhuǎn)相關(guān)病理表型。這表明ANXA7通過(guò)介導(dǎo)TIA1顆粒的逆向軸突運(yùn)輸，防止其發(fā)生病理性蛋白聚集。該機(jī)制在維持神經(jīng)元軸突穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵性的保護(hù)作用（圖1）。

圖1. ANXA7 介導(dǎo) TIA1 顆粒在神經(jīng)元軸突中逆向運(yùn)輸?shù)臋C(jī)理

本研究首次系統(tǒng)揭示了一種鈣依賴(lài)的RNP在神經(jīng)元軸突中的逆向運(yùn)輸機(jī)制，并闡明了維持神經(jīng)元內(nèi)相分離蛋白動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)神經(jīng)元軸突內(nèi)RNP運(yùn)輸機(jī)制的理解，也為干預(yù)蛋白異常聚集相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王彤課題組2021級(jí)博士研究生馮妤和2024級(jí)博士研究生欒童舒為論文共同第一作者，王彤教授為通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為論文的唯一完成單位和通訊單位。

文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00609-8