近日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所徐菲團(tuán)隊(duì)聯(lián)合比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)Steven Ballet團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Protein & Cell發(fā)表了題為“Molecular Recognition at the Opioid-modulating Neuropeptide FF Receptor 1”的研究論文，利用冷凍電鏡技術(shù)解析了神經(jīng)肽FF受體1（NPFFR1）與兩類(lèi)內(nèi)源性多肽配體NPFF、RFRP-3分別結(jié)合的Gi蛋白復(fù)合物高分辨率結(jié)構(gòu)，闡明了配體識(shí)別、亞型選擇性及受體激活的分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)克服阿片類(lèi)藥物耐受和依賴(lài)的新型鎮(zhèn)痛藥物提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

阿片類(lèi)藥物是臨床上治療中重度疼痛的主要藥物，但長(zhǎng)期使用常導(dǎo)致耐受、依賴(lài)和戒斷反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，濫用問(wèn)題也已成為全球公共衛(wèi)生危機(jī)。尋找既能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果、又能減少副作用的新型靶點(diǎn)，成為當(dāng)前鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的重要方向。

神經(jīng)肽FF（NPFF）系統(tǒng)是調(diào)節(jié)阿片作用的重要通路，其家族包括NPFFR1和NPFFR2兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體及多種內(nèi)源性神經(jīng)肽配體。研究發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)受體在疼痛調(diào)控中具有相反作用：NPFFR1會(huì)削弱阿片鎮(zhèn)痛并促進(jìn)耐受，而NPFFR2則能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、緩解耐受。選擇性阻斷NPFFR1可顯著改善阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效果并減少依賴(lài)，是極具潛力的鎮(zhèn)痛藥物靶點(diǎn)。然而，由于缺乏NPFFR1的高分辨率結(jié)構(gòu)信息，其配體識(shí)別機(jī)制及與NPFFR2的差異性一直不清楚，限制了高選擇性藥物的設(shè)計(jì)。

該研究通過(guò)冷凍電鏡解析獲得了NPFF–NPFFR1–Gi和RFRP-3–NPFFR1–Gi兩個(gè)復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，并結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，提出了類(lèi)似阿片受體的“message–address”雙段識(shí)別模式，揭示了RFRP-3配體高親和力結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及NPFFR1與NPFFR2亞型選擇性的關(guān)鍵殘基?；谶@些結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了針對(duì)性的NPFFR1配體改造策略，如延長(zhǎng)配體N端以增強(qiáng)與受體ECL2的特異性相互作用，或?qū)端纈氨酸替換為極性殘基以形成氫鍵并避免與NPFFR2的空間沖突。這些策略為設(shè)計(jì)高選擇性NPFFR1拮抗劑或激動(dòng)劑提供了精確的分子模板。此類(lèi)新型配體未來(lái)有望與阿片類(lèi)藥物聯(lián)合使用，在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)有效緩解耐受與依賴(lài)，為臨床疼痛治療帶來(lái)新的突破。此外，該研究揭示的RF酰胺肽家族受體通用識(shí)別模式，也為其他相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)研究與藥物研發(fā)提供了重要參考。

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2025屆碩士研究生娜曼、iHuman研究所高級(jí)工程師岳洋為該論文的共同第一作者；岳洋和徐菲教授為共同通訊作者。上海科技大學(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf090