12月23日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院席瑩教授、上海市第六人民醫(yī)院任濤教授和廣州醫(yī)科大學(xué)/廣州實(shí)驗(yàn)室趙金存教授團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞-干細(xì)胞》(Cell Stem Cell)上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Dysplastic epithelial repair promotes the tissue-residence of lymphocytes to inhibit alveolar regeneration post viral infection”的研究論文,首次揭示了肺組織中異常修復(fù)的KRT5⁺基底樣細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞組織駐留的促進(jìn)作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)流感病毒清除后持續(xù)存在的T細(xì)胞會(huì)抑制氣道Club細(xì)胞介導(dǎo)的肺泡修復(fù)。

嚴(yán)重病毒感染（如流感、新冠）會(huì)損傷肺泡上皮，導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷，重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS），嚴(yán)重危及生命。為應(yīng)對(duì)損傷，成體肺上皮干/祖細(xì)胞，包括氣道Club細(xì)胞、支氣管肺泡干細(xì)胞（Bronchioalveolar stem cells, BASCs）、II型肺泡上皮細(xì)胞（Alveolar Type 2 epithelial cells, AT2s），被激活啟動(dòng)增殖并分化為肺泡上皮細(xì)胞以恢復(fù)肺功能。然而，嚴(yán)重?fù)p傷會(huì)導(dǎo)致異常修復(fù)，產(chǎn)生KRT5⁺基底樣細(xì)胞。這些基底樣細(xì)胞在ARDS、特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）、新冠感染等患者的肺泡組織中廣泛存在。盡管KRT5⁺基底樣細(xì)胞能快速重建上皮屏障，但它們?nèi)狈怏w交換能力，從而阻礙肺功能的恢復(fù)。目前尚不清楚它們?nèi)绾巫璧K肺泡再生：是占據(jù)肺泡空間，還是主動(dòng)參與致病過(guò)程？

視頻1. KRT5⁺氣道類(lèi)器官招募CD4⁺效應(yīng)T細(xì)胞（紅色熒光）

流感病毒感染誘導(dǎo)先天與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，適時(shí)的T細(xì)胞激活對(duì)清除病毒至關(guān)重要；但在病毒清除后，持續(xù)或失調(diào)的T細(xì)胞活性可能加重肺部病理。本工作利用免疫-上皮類(lèi)器官共培養(yǎng)體系，結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和譜系示蹤小鼠，解析KRT5⁺基底樣細(xì)胞與T細(xì)胞之間的相互作用。研究人員在流感病毒損傷的小鼠和IPF、新冠患者的肺組織中，觀(guān)察到KRT5⁺基底樣細(xì)胞與CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞存在共定位關(guān)系。為了研究KRT5⁺細(xì)胞和T細(xì)胞的直接互作，構(gòu)建了T細(xì)胞與上皮細(xì)胞的類(lèi)器官共培養(yǎng)體系，通過(guò)活細(xì)胞成像重現(xiàn)了KRT5⁺細(xì)胞對(duì)CD4⁺效應(yīng)T細(xì)胞和CD8⁺ T細(xì)胞的招募作用（視頻1；圖1）；進(jìn)一步通過(guò)中和抗體在類(lèi)器官和體內(nèi)驗(yàn)證了KRT5⁺細(xì)胞通過(guò)CXCL10/11-CXCR3、Integrins α4β7 和Integrin αL/αM/αX/αDβ2等促進(jìn)T細(xì)胞的招募和肺組織駐留。

圖1. KR5⁺氣道類(lèi)器官和SFTPC⁺肺泡類(lèi)器官對(duì)CD8⁺ T、CD4⁺ 效應(yīng)T細(xì)胞和Treg的招募作用

研究人員發(fā)現(xiàn)，組織駐留T細(xì)胞通過(guò)分泌IFNγ抑制氣道Club細(xì)胞向AT2細(xì)胞分化，從而阻礙肺泡修復(fù)。敲除CD4⁺或CD8⁺ T細(xì)胞、阻斷IFNγ、CXCR3或Integrin α4β7，或特異地在Club細(xì)胞中阻斷IFNγ信號(hào)通路，均可解除這種抑制并促進(jìn)Club細(xì)胞介導(dǎo)的肺泡再生。

異常修復(fù)的KRT5⁺基底樣細(xì)胞并不只是簡(jiǎn)單占據(jù)肺泡空間，而是主動(dòng)通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞組織駐留，從而抑制肺泡修復(fù)再生（圖2）。此項(xiàng)研究為理解異常修復(fù)如何阻礙肺泡再生提供了理論依據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)IFNγ、CXCR3和Integrin α4β7是促進(jìn)感染后肺泡再生修復(fù)的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。對(duì)于重癥肺炎患者，肺部已嚴(yán)重受損、血氧持續(xù)下降時(shí)，現(xiàn)有的抗病毒和抗炎治療往往收效甚微，肺泡再生有望成為救治的希望。

圖2. 本研究圖片摘要

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理研究員陸甜甜、2022 級(jí)博士研究生劉莉和王萍為論文的共同第一作者，上?？萍即髮W(xué)席瑩教授、上海市第六人民醫(yī)院任濤教授、廣州醫(yī)科大學(xué)/廣州實(shí)驗(yàn)室趙金存教授為該論文的共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為論文的第一完成單位。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00439-4