近日，上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所與南開(kāi)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)攜手取得科研突破，成功研發(fā)出“基于雙特異性抗體的FcγRⅡb受體介導(dǎo)溶酶體靶向嵌合體技術(shù)”（簡(jiǎn)稱(chēng)FcRTAC）。該技術(shù)可高效驅(qū)動(dòng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程，精準(zhǔn)清除胞外可溶性靶點(diǎn)及病理性聚集體，為相關(guān)疾病的治療提供了全新思路與通用技術(shù)平臺(tái)。相關(guān)成果“Chimeras co-targeting antigens and FcγRIIb trigger degradation of extracellular soluble proteins and pathological aggregates”發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）。
中和抗體藥物在自身免疫疾病等領(lǐng)域的治療中已展現(xiàn)顯著療效，但在高抗原水平患者群體中療效有限。更關(guān)鍵的是，受抗體再循環(huán)機(jī)制影響，治療后患者體內(nèi)總抗原濃度反而會(huì)升高，成為制約臨床療效的瓶頸。為破解這一難題，科學(xué)界已開(kāi)發(fā)出以“清掃抗體”（Sweeping antibody）技術(shù)、溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）為代表的細(xì)胞外靶向蛋白降解平臺(tái)（eTPD）。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步創(chuàng)新，提出了基于雙特異性抗體設(shè)計(jì)的FcRTAC技術(shù)平臺(tái)：其雙特異性抗體分子一端可精準(zhǔn)識(shí)別致病抗原，另一端能特異性結(jié)合FcγRⅡb受體，借助FcγRⅡb獨(dú)特的內(nèi)吞特性，將捕獲的致病性抗原靶向轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解，實(shí)現(xiàn)對(duì)胞外致病物質(zhì)的高效清除，為相關(guān)疾病治療提供了全新解決方案。
基于雙特異性抗體的FcRTAC平臺(tái)具備突出的模塊化特性，為其工程化開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。例如可將平臺(tái)中的抗原靶向抗體部分設(shè)計(jì)為pH敏感型：在生理pH環(huán)境下，該抗體能與靶抗原穩(wěn)定結(jié)合；進(jìn)入酸性環(huán)境后，抗體則與抗原解離，使內(nèi)體中的抗原可順利轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體完成降解。
針對(duì)胞外蛋白靶向降解劑的共性難題——內(nèi)吞過(guò)程中降解劑易從受體解離，導(dǎo)致eTPD半衰期較短，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗體與FcγRⅡb受體的高親和力，有助于抗體-受體復(fù)合物再循環(huán)，在降低血液半衰期的同時(shí)提升藥效持久性；而pH依賴(lài)的抗體-受體結(jié)合模式，可使復(fù)合物內(nèi)吞后抗體順利解離，并通過(guò)FcRn受體再循環(huán)釋放回血液，延長(zhǎng)血液半衰期。此外通過(guò)與“清掃抗體”技術(shù)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，二價(jià)受體結(jié)合的內(nèi)吞效率顯著高于單價(jià)受體結(jié)合的內(nèi)吞效率；還可根據(jù)藥物設(shè)計(jì)需求，通過(guò)調(diào)控內(nèi)吞效率實(shí)現(xiàn)對(duì)藥效與藥物血液半衰期的因素的調(diào)節(jié)。本研究不僅闡明了FcRTAC技術(shù)的核心作用機(jī)制，更為溶酶體靶向胞外降解藥物的研發(fā)提供了重要理論支撐與切實(shí)可行的技術(shù)參考。
FcRTAC平臺(tái)在過(guò)敏、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)領(lǐng)域均展現(xiàn)出治療潛力。在過(guò)敏領(lǐng)域，IgE長(zhǎng)期高水平存在是疾病發(fā)生發(fā)展的核心癥結(jié)，基于FcRTAC技術(shù)設(shè)計(jì)的抗IgE抗體，在小鼠實(shí)驗(yàn)中不僅能顯著降低體內(nèi)游離IgE水平，還成功規(guī)避了傳統(tǒng)中和抗體普遍存在的“總IgE升高”痛點(diǎn)。
在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，阿爾茨海默病的核心病理特征之一是β淀粉樣蛋白Aβ在腦內(nèi)的異常沉積。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于未經(jīng)改造的原始抗體，無(wú)論是直接顱內(nèi)注射FcRTAC重組蛋白，還是通過(guò)可跨越血腦屏障的AAV載體在體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生FcRTAC分子，均在減少淀粉樣斑塊負(fù)荷、恢復(fù)突觸相關(guān)蛋白表達(dá)、以及改善小鼠多種記憶與認(rèn)知行為指標(biāo)等方面表現(xiàn)更為優(yōu)異。值得強(qiáng)調(diào)的是，這一病理蛋白清除過(guò)程未引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)性過(guò)度激活，提示FcRTAC技術(shù)有望在實(shí)現(xiàn)高效清除病理蛋白的同時(shí)降低炎癥風(fēng)險(xiǎn)，為破解當(dāng)前阿爾茨海默病抗體治療中備受關(guān)注的安全性難題提供了啟示。
FcRTAC技術(shù)平臺(tái)代表了一種可用于多種疾病治療的多功能策略，覆蓋自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)領(lǐng)域。同時(shí)，它還是一款用戶(hù)友好的“即插即用”研究工具，可助力基礎(chǔ)生物學(xué)研究中的靶點(diǎn)鑒定工作，為科研與臨床轉(zhuǎn)化搭建起重要橋梁。
該論文的共同第一作者包括上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所張宏愷課題組助理研究員杜明娟、免疫化學(xué)研究所/生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2022級(jí)博士研究生趙卓前、免疫化學(xué)研究所藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)工程師劉煥珍以及南開(kāi)大學(xué)李納、李天琪、李鑫。上?？萍即髮W(xué)為論文第一完成單位。
圖1：FcRTAC原理示意圖
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