1月13日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院倉(cāng)勇課題組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科主治醫(yī)師路偉團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《癌癥研究》（Cancer Research）上發(fā)表了題為“Inhibition of mTOR Enhances the Efficacy of Proteasome-Dependent Targeted Protein Degradation Approaches”的研究論文，揭示了mTOR信號(hào)通路在調(diào)節(jié)蛋白酶體依賴(lài)性靶向蛋白降解（TPD）藥物療效中的關(guān)鍵作用，并提出了一種通過(guò)聯(lián)合mTOR抑制劑來(lái)克服TPD藥物耐藥性的臨床轉(zhuǎn)化新策略。

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技術(shù)是藥物研發(fā)領(lǐng)域的一項(xiàng)突破性進(jìn)展。與傳統(tǒng)的占據(jù)驅(qū)動(dòng)型抑制劑不同，TPD技術(shù)利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來(lái)清除傳統(tǒng)上被認(rèn)為“不可成藥”的致病蛋白。目前，已有多種TPD藥物在血液惡性腫瘤、乳腺癌等疾病的治療中展現(xiàn)出臨床潛力，如沙利度胺及其衍生物（來(lái)那度胺、泊馬度胺）和ARV-471等。但隨著治療的延長(zhǎng)，患者往往會(huì)產(chǎn)生耐藥性，出現(xiàn)如E3連接酶表達(dá)下調(diào)或UPS組件突變等問(wèn)題，嚴(yán)重限制了TPD療法的長(zhǎng)期療效。因此，如何克服耐藥性并提高TPD藥物的療效，是當(dāng)前亟待解決的難題。

為了尋找能夠增強(qiáng)TPD療效的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，本研究通過(guò)全基因組CRISPR篩選，鑒定出mTOR信號(hào)通路是決定TPD療效的關(guān)鍵因素。mTOR通路在細(xì)胞代謝和生存中起核心作用，常在多種惡性腫瘤中異常激活。研究人員發(fā)現(xiàn)，mTOR通路的激活會(huì)削弱TPD的降解效率，而抑制mTOR信號(hào)則能顯著增強(qiáng)包括分子膠和PROTACs在內(nèi)的多種蛋白酶體依賴(lài)性降解劑的療效。

機(jī)制上，mTOR抑制劑通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的從頭合成（de novo protein synthesis），切斷了目標(biāo)蛋白的補(bǔ)充來(lái)源。當(dāng)與TPD藥物聯(lián)用時(shí)，TPD藥物負(fù)責(zé)降解現(xiàn)有的目標(biāo)蛋白，而mTOR抑制劑則阻止新蛋白的生成，這種“雙重打擊”創(chuàng)造了一種協(xié)同效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白更徹底、更快速的清除（圖1）。

圖1. 本研究作用機(jī)制示意圖：mTOR抑制劑通過(guò)抑制蛋白合成，協(xié)同增強(qiáng)TPD藥物對(duì)靶蛋白的清除效率

為了驗(yàn)證該策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團(tuán)隊(duì)在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）模型中進(jìn)行了相關(guān)測(cè)試。多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物（IMiDs，一類(lèi)分子膠藥物）是其治療的基石。研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)IMiDs泊馬度胺產(chǎn)生耐藥的骨髓瘤細(xì)胞株中，加入mTOR抑制劑能夠成功恢復(fù)細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。更重要的是，在針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者開(kāi)展的mTOR抑制劑聯(lián)合泊馬度胺治療的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥方案有效減少了患者體內(nèi)惡性漿細(xì)胞的數(shù)量，顯著改善多項(xiàng)臨床指標(biāo)。此外，該臨床試驗(yàn)結(jié)果首次指出，mTOR抑制劑聯(lián)合用藥能夠延緩骨髓瘤的耐藥性產(chǎn)生，抑制疾病復(fù)發(fā)（圖2）。

圖2. mTOR抑制劑聯(lián)合治療改善復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床指標(biāo)并延緩疾病復(fù)發(fā)

該研究表明，通過(guò)mTOR通路調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，可以顯著提升TPD藥物的治療窗口。這不僅為理解TPD耐藥機(jī)制提供了新視角，更為臨床上通過(guò)聯(lián)合已獲批的mTOR抑制劑來(lái)增強(qiáng)分子膠或PROTACs療效提供了直接的理論依據(jù)和治療方案，具有極強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

上?？萍即髮W(xué)倉(cāng)勇課題組2020級(jí)博士研究生劉旸、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科博士后孫漪峰、上海科技大學(xué)倉(cāng)勇課題組博士后/Broad研究所宋天瑜為論文的共同第一作者。上?？萍即髮W(xué)倉(cāng)勇教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科主治醫(yī)師路偉、上?？萍即髮W(xué)倉(cāng)勇課題組博士后/Broad研究所宋天瑜為該論文的共同通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為論文的第一完成單位。

論文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-3941/771779/Inhibition-of-mTOR-Enhances-the-Efficacy-of?redirectedFrom=fulltext